COVID-19: novità sul Virus

 

Intervista del Dott. Libertario Raffaelli alla Prof. Dott. Sandra Mazzoli (al 9.11.2020)

La Prof.ssa Sandra Mazzoli è una scienziata italiana dedicata alla virologia clinica, con ampia esperienza sul campo documentata da numerose pubblicazioni su riviste prestigiose come Nature Medicine, soprattutto per il ruolo della immunità mucosale veicolata da IgA nell’HIV e altre importanti virosi.

Nel dibattito sui vaccini si distingue sull’ipotesi che anche per il Covid 19 sia promettente un vaccino mucosale che stimoli la prima difesa del nostro sistema immunitario: le IgA.

Non è una scienziata chiusa nel suo laboratorio, ma una intellettuale che si è sempre posta in rete e in collaborazione con specialisti di molte discipline anticipando di decenni il lavoro d’equipe multidisciplinare con discussione sui casi clinici reali (medicina personalizzata). Per tutto questo Le sono valsi numerosi premi di Società scientifiche e riconoscimenti come “intellettuale prestigioso” nel 2010 e 2011 dalla Oxford University per il rilevante nuovo contributo per l’Umanità nel suo campo di studio e di lavoro.

  

D: Lei è una scienziata che ha contribuito alla formazione di un gruppo di studio indipendente sul SARS-CoV-2/COVID-19: ci parli in modo sintetico del perché di questa esperienza, degli obiettivi, dei risultati e infine delle coordinate per trovarlo.

R: Alla fine di Dicembre 2019 ho cominciato a guardare a Oriente, alla Cina, all’epidemia, ai primi casi di Whuan e ho capito immediatamente che lì la situazione sarebbe precipitata. Sono Microbiologia e Virologa, ho lavorato su varie patologie virali anche sul campo, dai deserti del Negev sui Rotavirus e le diarree infantili, al Trachoma oculare da Chlamydia trachomatis nei Beduini alla fine degli anni 70, all’HIV in Uganda negli anni 90, poi, su infezioni da Herpes virus, Papilloma virus, e altri patogeni batterici intracellulari.

A Gennaio e Febbraio, quando altri minimizzarono il problema, io mi allarmai  veramente.

Conosco bene la situazione legata alla diffusione dei microrganismi nelle popolazioni e al ruolo della globalizzazione. Ho intuito subito che questo nuovo virus sarebbe stato un problema mondiale per la velocità d’infezione nella popolazione cinese e per il sospetto di contagio via aerosol. Quello per via aerea tramite droplets (goccioline respiratorie) era già provato.

Ho iniziato a studiare dapprima le poche notizie che trapelavano sui Media e su Web, poi i primi lavori scientifici cinesi, di cui si avevano solo riassunti in inglese. Allora ho pensato che, rimettendomi in gioco, sarei potuta essere di qualche utilità con lo studio degli avvenimenti cinesi e poi italiani, perché è proprio qui da noi che si è manifestata la prima infezione ed epidemia in Occidente.  Mi interessava capire nello specifico la patogenesi e ho cominciato a controllare se erano stati pubblicati dati sulle autopsie. Ho casualmente trovato su Internet un collega che in Lombardia si occupava dell’organizzazione logistica dell’epidemia e tramite lui sono stata invitata a far parte di un gruppo studio e discussione su Telegram, nato inizialmente per studiare e definire possibili terapie alternative per il COVID-19. Con il mio arrivo il gruppo, prevalentemente composto da informatici, si è evoluto in un vero e proprio gruppo di studio indipendente su SARS-CoV-2 e COVID-19, arricchendosi di professionalità multiple quali esperti di Virologia, Epidemiologia, Statistica e Matematica. Lo scopo era di monitorare l’epidemia come gruppo italiano esterno e indipendente e di fornire continui aggiornamenti su tutto quanto potesse riguardare la infezione da SARS-CoV-2 e COVID sul piano virologico, immunologico, della patogenesi, seguire terapie, vaccini e anticorpi monoclonali, dati epidemiologici, etc… creando un gruppo informato e compatto che ricercasse su Web, a livello internazionale e nazionale, quanto di più aggiornato e scientifico man mano venisse presentato. Inizialmente abbiamo divulgato documenti di commento sulle nostre pagine Facebook e ad Agosto 2020 abbiamo fondato InfoCovid Group, sempre su Facebook, che da gruppo pubblico open è divenuto gruppo privato su iscrizione, in cui tutti gli iscritti possono postare, previa approvazione, informazioni aggiornate sul tema e documenti.

Molti dei nostri iscritti sono Medici, Biologi, Matematici, Epidemiologi, Infermieri, Esperti di guerra batteriologica, Consulenti NATO, Politici, Decision Makers anche importanti a livello nazionale. Con gli appassionati di Matematica ed Epidemiologia è nato il sito www.epidata.it  dove quotidianamente vengono aggiornati i dati epidemici, sia nazionali che regionali. Sono presenti gli indici epidemiologici e il loro andamento giornaliero, infografiche e previsioni del contagio, lo studio ed aggiornamento che costantemente viene fatto e molto altro. In generale è uno sforzo di aggiornamento enorme che però ci ha dato moltissime soddisfazioni e che sta sfociando in pubblicazioni scientifiche. Ora stiamo organizzando un nuovo sito internet sull’epidemia e sullo studio del Nuovo Beta Coronavirus SARS-CoV-2 e sulla COVID-19 che si chiamerà Pandora Strain, tutto ciò complementato  da mia attività divulgativa iniziata a Marzo, da cui sono cresciute le richieste di interviste su tv locali e radio, contributi scritti e documenti pubblicati, come articoli su testate e blog nazionali (L’Espresso) ed esteri. Importanti, tra i contributi pubblicati già da Marzo 2020, quelli sull’epidemia, sui bambini, sui guariti, sull’Immunità umorale, sugli Indici epidemiologici e l’Inchiesta Epidemiologica Sierologica Nazionale.

 

D: Influenza e SARS-CoV-2/COVID-19, quali le differenze?

-Qual è lo scenario: sarà come l’influenza per cui dovremo vaccinarci tutti gli anni a venire per la COVID-19?          -Quale ritiene possa essere il vaccino vincente ?

R: Quando all’inizio dell’epidemia in Italia, per tranquillizzare la popolazione, sentivo dire in TV da parte di colleghi virologi ed Infettivologi che sarebbe stata poco meno di una influenza, non ci ho mai creduto.

Il nuovo βCoronavirus originato in Cina alla fine dell’anno 2019, era stato inizialmente chiamato 2019nCoV, [1] e successivamente rinominato SARS-CoV-2 [2].

Ci sono grandi differenze, Figura 1, tra SARS-CoV-2 e i virus influenzali: innanzi tutto non appartengono alla stessa famiglia virale. Influenzavirus è un virus appartenente alla famiglia delle Orthomyxoviridae. Le Orthomyxoviridae sono una famiglia di virus molto comuni, caratterizzati da molecole di RNA a singolo filamento con carica negativa (ssRNA-). Influenzavirus A è particolarmente aggressivo, colpisce i volatili,  ma può essere trasmesso all’uomo facilmente ed è l’unico in grado di causare vere e proprie pandemie. L’Influenzavirus A-sottotipo H1N1 è stato responsabile dell’influenza “Spagnola”, pandemia iniziata nel Gennaio 1918 e finita a Dicembre 1920, con 500 milioni di casi nel mondo che causò circa 50 milioni di decessi globali.

Figura1: principali differenze generali tra influenza e infezione da SARS-CoV-2/COVID-19.

Infografica di Sandra Mazzoli.

Il SARS-CoV-2 è un βCoronavirus, il coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave, abbreviato in SARS-CoV-2, dall’inglese Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 [2], inizialmente nuovo coronavirus del 2019, 2019-nCoV o anche 2019 nCoV-ARD, da Acute Respiratory Syndrome [1]; è un ceppo virale della specie SARS-related coronavirus/SARS-CoV, facente parte del genere Betacoronavirus, famiglia Coronaviridae, sottogenere Sarbecovirus, scoperto in Cina intorno alla fine del 2019. Si tratta del settimo coronavirus riconosciuto in grado di infettare esseri umani. Il nome ufficiale che è stato dato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità alla sindrome causata dal virus è COVID-19 (abbreviazione dell’inglese CoronaVIrus Disease-2019). Il virus è stato sequenziato genomicamente dopo identificazione molecolare su un campione prelevato da un paziente colpito da una polmonite, di cui non si conosceva la causa, all’inizio della pandemia del ‪2019-2020 a Wuhan.

Il SARS-CoV-2 ha una replicazione nel citoplasma della cellula infettata, quello influenzale nel nucleo.

Particolarmente esplicativa delle differenze tra i due virus questa infografica, Figura 2, che mostra le principali differenze e caratteristiche tra Sindrome Influenzale e Infezione da SARS-CoV-2/COVID-19 quanto a Sintomi, Velocità di trasmissione, Durata della Malattia e Quadro clinico.

Figura 2: principali differenze tra Influenza e Infezione da SARS-CoV-2/COVID-19: Sintomi, Velocità di trasmissione, Durata della Malattia e Quadro clinico.

Infografica S. Mazzoli

Poi, sebbene tutti e due i virus siano causa di infezione respiratoria e si trasmettano per via aerea, per il Beta Coronavirus SARS-CoV-2 sono state postulate anche altre probabili vie di trasmissione, tra cui quella orofecale, poiché è stato ritrovato, dall’inizio della pandemia in Cina, nell’intestino e nelle feci di pazienti infetti e nell’intestino sembra poi particolarmente persistere per lunghi periodi. I tamponi anali e le analisi delle feci permettono di rilevare la presenza del virus anche quando questi è già scomparso dal tratto respiratorio superiore (Test RNA virale negativo su tampone naso-faringeo) e questo permette di rilevare persone ancora potenzialmente infettanti. In Cina hanno isolato il virus dalle feci di pazienti COVID-19 ed hanno scoperto che potrebbe infettare altri individui poiché le cellule infette al microscopio elettronico rilasciavano particelle virali pronte a reinfettare altre cellule, evidenziando il potenziale di diffusione della malattia in questo modo. I ricercatori hanno anche stabilito che c’era circa 100 volte più virus nelle feci rispetto ai campioni prelevati dalla bocca e dal naso dei pazienti. Una percentuale significativa, 47%, di pazienti COVID-19 porta SARS-CoV-2 nel tratto intestinale [4]. Essendo un campione auto-raccolto, le feci hanno un potenziale per migliorare l’identificazione dei casi nella comunità, specialmente per i bambini piccoli dove è difficile eseguire un adeguato campionamento respiratorio a casa.

Sono urgentemente necessarie strategie di controllo delle infezioni specifiche incentrate sulla diffusione attraverso la contaminazione fecale.

Non è esclusa neppure la trasmissione per via sessuale, anche se ancora non definitivamente provata, per evidenze scientifiche della presenza virale su sperma e nei testicoli maschili, con possibile impatto sulla fertilità (ongoing studies).

Inoltre SARS-CoV-2 ha la capacità di provocare una malattia molto complessa e potenzialmente sistemica, definita ultimamente COVID Syndrome, con gravi danni ormai accertati anche post infezione.

In era COVID, la presenza di infezione e malattia influenzale è drasticamente diminuita, sostanzialmente per la interruzione del contagio grazie all’uso delle mascherine [5].

Importanti differenze esistono tra le due infezioni: la velocità di trasmissione è differente tra i due virus. L’influenza ha un periodo di incubazione più breve, il tempo dall’infezione alla comparsa dei sintomi, ed un intervallo seriale più breve tra casi successivi, rispetto al virus di COVID-19 che è stimato in 5-6 giorni, mentre per il virus influenzale l’intervallo seriale è di 3 giorni: l’influenza potrebbe quindi diffondersi più velocemente di COVID-19; su questo, vista la rapidità della diffusione virale di SARS-CoV-2 nella seconda ondata che stiamo vivendo in questi giorni, avrei qualche dubbio, per il diffondersi di ceppi virali ad altissima diffusibilità, provata.

La trasmissione nei primi 3-5 giorni di malattia, o la trasmissione potenzialmente pre-sintomatica – cioè prima della comparsa dei sintomi – sono fra i principali fattori di trasmissione sia del virus influenzale che di SARS-CoV-2. La trasmissione può avvenire 24-48 ore prima anche dell’insorgenza dei sintomi. Anche gli asintomatici, i presintomatici e i paucisintomatici possono infettare, anche con elevatissime cariche virali. Sono ormai ben noti tra gli asintomatici i superspreaders che, in pochi, sembrano responsabili di circa l’80% dei contagi [6]. La loro esistenza può accelerare il tasso di nuove infezioni o espandere sostanzialmente la distribuzione geografica della malattia.

Il numero riproduttivo-R0, cioè il numero di infezioni secondarie generate da un individuo infetto , si stima compreso tra 2 e 2,5 per il virus della COVID-19, superiore quindi a quello dell’influenza. Tuttavia le stime, sia per SARS-CoV-2 che per i virus influenzali, sono molto contestuali e legate al tempo, rendendo più difficili i confronti diretti.

L’ECDC, 2020, [7] stima che il numero riproduttivo (R0) di COVID-19 nei paesi UE / SEE sia 3,28. Cioè, una persona che contrae il nuovo virus lo trasmetterà a una media di circa 3 persone. La R0 è una misura della potenziale trasmissibilità che è difficile da stabilire, in particolare se l’accuratezza dei dati è discutibile in quanto, ad esempio, vi è una segnalazione insufficiente o errata. Alla base dell’R0 c’è una variazione considerevole che, all’inizio dell’epidemia, postulato da Mackenzie (2020) [8], potrebbe essere riconducibile al ruolo di super-spargitori (super spreaders): circa il 10% dei casi potrebbe essere responsabile fino all’80% della trasmissione. In tal caso il controllo della super diffusione sarebbe essenziale per affrontare l’epidemia.

Ritengo che la messa a punto di test di biologia molecolare capaci di determinare con la massima precisione possibile la carica virale degli infetti, sarebbe essenziale nell’identificare tali soggetti a forte diffusione della infezione virale.

La situazione è complicata dal fatto che i cosiddetti super-diffusori di COVID-19 non possono sempre autoidentificarsi e adottare misure per mitigare il rischio per gli altri. Il virus è stato rilevato 1-3 giorni prima della comparsa dei sintomi e l’ECDC (European Center for Diseases Control) li considera una potenziale fonte importante di trasmissione. Alcuni individui si mantengono sempre asintomatici, sebbene il rischio di trasmissione in questi casi sia probabilmente leggermente inferiore. Sono stati inoltre segnalati test positivi per COVID-19 durante la convalescenza, successivi a test precedenti negativi. Il SARS-CoV-2 stesso potrebbe avere tendenze alla super diffusione derivante dal verificarsi di sintomi atipici (Wang et al.2020) [4], che potrebbero aver portato a una mancata identificazione di molti casi lievi, un fenomeno che è stato esacerbato dalla disponibilità limitata e variabile di test, tracciabilità e screening.

I bambini sono importanti motori della trasmissione del virus dell’influenza nella comunità. Per COVID-19 i dati iniziali indicavano che i bambini erano meno colpiti rispetto agli adulti e che i tassi di evidenze cliniche nella fascia di età 0-19 anni erano bassi. Ulteriori dati provenienti da studi sulla trasmissione domestica in Cina suggerivano che i bambini venissero infettati dagli adulti, piuttosto che viceversa. Secondo un recente report del Governo Isreliano tra i bambini ci sono super-spreaders e si contagiano tra compagni riportando poi a casa l’infezione nel nucleo familiare.

Ma, se la gamma di sintomi per i due virus è simile, la frazione con malattia grave sembra essere diversa. Per COVID-19, i dati fino ad oggi suggeriscono che l’80% delle infezioni sono lievi o asintomatiche, il 15% sono infezioni gravi, che richiedono ossigeno e il 5% sono infezioni critiche, che richiedono ventilazione. Queste frazioni d’infezione grave e critica sarebbero superiori a quanto osservato per l’infezione influenzale.

I soggetti più a rischio d’infezione grave da influenza sono i bambini, le donne incinte, gli anziani, quelli con patologie croniche sottostanti e concomitanti; inoltre gli immunosoppressi o immunodepressi. Per COVID-19, la nostra comprensione attuale è che l’età avanzata e le condizioni patologiche sottostanti, come ipertensione, diabete, obesità, etc. aumentano il rischio d’infezioni gravi [9].

La letalità per COVID-19 è più alta che per l’influenza, specialmente l’influenza stagionale. Mentre la vera mortalità di COVID-19 (numero di morti su tutta la popolazione) richiederà del tempo per essere compresa appieno, e lo sarà solo a fine pandemia, i dati che abbiamo finora indicano che il rapporto grezzo di letalità (il numero di decessi segnalati diviso per i casi segnalati) è compreso tra il 3 ed il 4%,. Per l’influenza stagionale la mortalità è generalmente ben al di sotto dello 0,1%. Tuttavia la mortalità è in larga misura determinata dall’accesso e dalla qualità dell’assistenza sanitaria.

Nella settimana dal 24 febbraio al primo marzo 2020, si sono verificati circa 100mila casi di sindromi influenzali in meno rispetto alla settimana precedente, quando erano stati 557mila. E’ quanto emerge dal bollettino di sorveglianza delle sindromi influenzali Influnet, a cura dell’Istituto Superiore di Sanità [10]. La diminuzione dei contagi influenzali in Italia sembra possa esser stato causato prevalentemente dall’immissione nella popolazione del Coronavirus SARS-CoV-2 e dall’uso delle mascherine

Sebbene ci siano un certo numero di terapie attualmente in sperimentazione clinica in Cina e nel mondo, più di 200 vaccini in fase di sviluppo per COVID-19, attualmente non ci sono vaccini autorizzati o terapie con antivirali per COVID-19.

Al contrario, antivirali e vaccini sono disponibili per l’influenza.

Vorrei chiarire che il vaccino antinfluenzale non è efficace contro il virus della COVID-19.

WHO/OMS consiglia di vaccinarsi ogni anno per prevenire l’infezione influenzale. Consiglia, non obbliga.

A favore alcuni punti: la vaccinazione impedisce eventuali coinfezioni tra i due virus che sono state riportate in letteratura più frequentemente di quanto si pensi. L’antinfluenzale costituisce già di suo un importante elemento di protezione, che determina la riduzione del rischio di complicanze legate all’influenza (polmoniti batteriche) ed un possibile peggioramento di patologie pregresse come quelle del sistema immunitario, respiratorie croniche etc.. Con il vaccino antinfluenzale , inoltre, si riducono le complicanze da influenza nei soggetti a rischio e gli accessi al Pronto Soccorso con minore pressione sulle strutture ospedaliere in termini di costi sanitari, economici e sociali. In correlazione al Coronavirus, oltretutto, vaccinarsi contro l’influenza determinerebbe l’esclusione della diagnosi di influenza stessa, un più facile riconoscimento dei casi Covid-19 ed una più semplice gestione dei casi sospetti; è una protezione in più, in quanto un soggetto eventualmente indebolito dall’influenza potrebbe sviluppare complicanze più serie nel contrarre successivamente il Covid-19, ed impedisce eventuali coinfezioni tra i due virus che sono state riportate in letteratura più frequentemente di quanto si pensi. Un recente studio pubblicato su The Lancet ha dimostrato come alcuni virus influenzali potrebbero facilitare l’ingresso del SARS-CoV-2 nei polmoni causando una sovraespressione dei recettori ACE2 e facilitando l’infezione virale nella cellula.

Sebbene uno studio pubblicato su Journal of Medical Virology evidenzi un tasso di letalità del Covid-19 più basso tra le persone vaccinate per l’influenza, al momento non ci sono dati sufficienti a chiarire quale impatto (diretto) possa avere la vaccinazione antinfluenzale in caso di contagio da Sars-CoV-2.

Rimane comunque al momento non completamente chiarito se il vaccino antinfluenzale sia veramente efficace e se costituisca un passo a favore o meno della prevenzione della infezione da SARS-CoV-2/COVID-19. Potrebbe addirittura dimostrarsi dannoso poiché sappiamo che uno dei fattori più importanti della patogenesi della COVID è la induzione da parte del virus di una forte reazione infiammatoria citochino-mediata (cascata citochinica). Anche la malattia influenzale genera una violenta reazione infiammatoria, con possibili serie conseguenze in pazienti con patologie e altre infezioni concomitanti. L’inoculazione del vaccino antinfluenzale causa una reazione infiammatoria evidenziabile nella settimana successiva [11], meno importante di quella associata all’influenza, ma questa potrebbe peggiorare le cascata citochinica generata da SarsCov-2 in caso di concomitante infezione. Lo stesso può valere in caso di coinfezione naturale dei due virus. Per questa ed altre considerazioni, un gruppo di medici italiani ha recentemente considerato, in attesa di risposte scientifiche assolutamente certe sulla efficacia della vaccinazione antinfluenzale nella popolazione con età inferiore a 65 anni ed in assenza di patologie cardiache, di non sostenere la obbligatorietà di vaccinazione antinfluenzale per bambini, donne gravide, sanitari ed anziani [12].

 

D: Il plasma iperimmune: sue considerazioni alla luce anche del vaccino e degli anticorpi monoclonali anti COVID

R: La Plasma Terapia, PT, o terapia al plasma iperimmune PI, o plasma convalescente PC, è una esperienza antica e la sua prima importante applicazione avvenne durante l’epidemia di Spagnola nel 1918, la più grande pandemia della storia, che uccise decine di milioni di persone in tutto il mondo. Alla sieroprofilassi tramite somministrazione del plasma dei guariti si è ricorso di recente per il trattamento di pazienti con infezione in corso da West-Nile virus e, negli anni scorsi, è stata utilizzata anche nel trattamento di casi di Ebola durante l’epidemia del 2015, di pazienti colpiti da insufficienza respiratoria legata all’infezione da SARS-CoV, comparso nel Sud-Est Asiatico e da MERS-CoV, diffusosi dall’area Medio-Orientale. Diversi virus sono potenzialmente pandemici, i Flavivirus (Virus del Nilo occidentale [WNV], virus della dengue e virus Zika), virus della chikungunya, virus dell’influenza A (H5N1), virus Ebola (EBOV) e betacoronavirus respiratori (SARS-CoV e sindrome respiratoria del Medio Oriente-CoV [MERS-CoV]), e potrebbero causare situazioni molto simili alla pandemia in corso per cui richiedono lo sviluppo di specifici protocolli d’intervento.

Una meta-analisi storica di Luke et al. [14] sulla pandemia influenzale H1N1 del 1918 trovò una significativa riduzione della mortalità associata all’uso di PT. Questo risultato è coerente con la riduzione sia della carica virale che della mortalità con l’uso di plasma terapia tra i pazienti gravemente malati nella più recente pandemia di influenza suina H5N1 del 2009 [15]. Le prove di altri focolai di coronavirus, tra cui MERS e SARS-CoV-1, così come l’epidemia di virus Ebola del 2014, sono meno conclusive [16, 17, 18], basandosi su coorti di pazienti limitate e serie di casi.

Nell’attuale pandemia è emerso un ampio consenso [19] sul fatto che gli anticorpi all’interno delle unità TP debbano essere caratterizzati per determinarne l’efficacia. Nelle ultime settimane uno studio multicentrico che ha incluso 35.322 pazienti provenienti da 2807 strutture di assistenza per acuti del Consorzio USA EAP COVID-19 Plasma ha riportato riduzioni significative della mortalità a 7 e 30 giorni con l’uso precoce di CP contenente alti livelli di SARS-CoV-2 specifici Anticorpi IgG in un sottogruppo di pazienti [20]. I risultati riportati da Maor et al. [21] in EClinicalMedicine sottolineano l’importanza di considerare i livelli di anticorpi specifici per SARS-CoV-2 prima della trasfusione di Plasma. Maor et al. [21] riportano un’associazione significativa dei livelli di anticorpi IgG specifici per SARS-CoV-2, che correlano con l’attività di neutralizzazione del virus, nelle unità di plasma convalescente usate per trattare 49 pazienti arruolati prospetticamente con esito primario di miglioramento clinico 14 giorni dopo l’uso di CP. In particolare, il 61,2% dei pazienti che ricevevano CP contenente alti livelli di anticorpi specifici per virus è migliorato rispetto a solo il 36,7% di quelli che ricevevano CP a basso livello di IgG. Coerentemente con le segnalazioni di questa e delle precedenti pandemie, l’uso di plasma convalescente ha avuto un profilo di sicurezza favorevole senza eventi avversi segnalati tra questi pazienti.

Il principale meccanismo d’azione accettato per la plasma terapia è l’eliminazione della viremia, che in genere si verifica da 10 a 14 giorni dopo l’infezione. Quindi la PT è stata tipicamente somministrata dopo la comparsa dei primi sintomi per massimizzarne l’efficacia. Il sangue intero convalescente, oltre agli anticorpi, fornisce il controllo degli eventi emorragici, come nella malattia da virus Ebola, se la trasfusione avviene entro 24 ore per mantenere piastrine vitali e fattori di coagulazione. Tuttavia, PT si adatta meglio alle impostazioni in cui sono richiesti solo gli anticorpi [22].

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha approvato questo metodo di cura indicandolo come uno dei più validi per il contenimento della patologia da Ebola e, prima di allora, con la SARS nel 2002 e la sperimentazione nei pazienti immunodepressi colpiti da HIV negli anni 90. Le immunoglobluline sono state usate per curare pazienti affetti negli anni 70 per la cura del morbillo, o da pneumococco negli anni 40 e 50, mentre negli anni 20 per la scarlattina. Il plasma derivante da individui convalescenti ha generato grande entusiasmo nei primi giorni della pandemia da SARS-CoV-2/COVID-19 a causa di un meccanismo d’azione plausibile, i suoi 100 anni di storia di utilizzo nel trattamento di altre malattie infettive, e la rapida disponibilità da donatori volontari.

Il plasma iperimmune è una terapia profondamente diversa dal vaccino, grazie alla quale l’organismo che lo riceve è stimolato a produrre anticorpi specifici contro una determinata infezione, producendo una immunizzazione attiva. In PT, invece, gli anticorpi sono già stati prodotti da un altro individuo, di norma che ha superato la infezione/malattia e possono essere trasfusi nel malato che non ne abbia in quantità sufficiente da superare in maniera rapida la malattia. Si parla dunque di una immunizzazione passiva. Questo filone di ricerca si è riproposto ed è stato molto sfruttato in primis in Cina, nel cuore della pandemia; parte dal presupposto che il plasma iperimmune, o plasma dei convalescenti, contenga anticorpi immunizzanti, capaci di difendere l’organismo dall’attacco del virus, anticorpi che possano far durare almeno per un certo periodo di tempo l’immunità raggiunta. Un obiettivo che deve superare la fase teorica, passando attraverso la prova essenziale degli studi clinici.

Le basi biologiche della plasmaterapia sono state discusse in una recente Review su Nature Review Immunology di Jhonathan Abraham [23] Figura 4: durante l’infezione spontanea avviene la produzione di un pool di anticorpi contro le varie componenti virali, nel pool esistono anticorpi neutralizzanti la proteina Spike che permette l’attacco del virus alla cellula.

 

Figura 4: Potenziali meccanismi di neutralizzazione degli anticorpi del coronavirus (4a) e di potenziamento degli anticorpi dell’infezione (4b).

Infografica S.Mazzoli , adattato e tradotto da Abraham, J. [23] Passive antibody therapy in COVID-19. Nat Rev Immunol 20, 401–403 (2020)

La proteina Spike (S) media il legame del coronavirus col recettore della superficie cellulare e la fusione delle membrane tra virus e le cellule ospiti. La proteina S è un bersaglio per gli anticorpi antivirali prodotti durante l’infezione naturale e non, e comprende due subunità funzionali, S1 e S2. Le subunità S1 di SARS-CoV e SARS-CoV-2 contengono un sito di legame del recettore che si lega all’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) sulla superficie delle cellule ospiti (Figura 4a). S2 media la fusione delle membrane virali con le cellule ospiti. Gli anticorpi neutralizzanti possono bloccare l’ingresso virale impedendo alla proteina S di legarsi ai recettori della cellula ospite (ad esempio, ACE2) o prevenendo i cambiamenti conformazionali che la proteina S subisce per mediare la fusione di membrana. Gli anticorpi neutralizzanti possono anche imitare il legame al recettore e innescare prematuramente cambiamenti conformazionali fusogenici nella proteina S prima che si impegni con l’ACE2, come pure determinare (Figura 4b) un aumento della Infezione legato ad Anticorpi, con conseguenti fenomeni di ADE (Antibody Dependent Enhancement) che, aumentando la infezione virale, determinerebbero aumento della cascata citochinica [28], Figura 5, e conseguente danno tissutale e d’organo. 

 

Figura 5; a,b,c

Infografica S. Mazzoli, tradotto ed adattato da [24].

 

Nella Figura 5, [24] sono descritti i potenziali esiti della risposta anticorpale al coronavirus.

a | Gli anticorpi neutralizzanti che si legano al recettore (RBD) della proteina Spike virale, impediscono al virus di agganciarsi al suo recettore di ingresso, ACE2.

b | Nel potenziamento dell’infezione dipendente dall’anticorpo, gli anticorpi non neutralizzanti di bassa qualità, bassa quantità si legano alle particelle virali attraverso i domini Fab. I recettori Fc (FcR) espressi su monociti o macrofagi si legano ai domini Fc degli anticorpi e facilitano l’ingresso virale e l’infezione.

c | Nel potenziamento immunitario mediato da anticorpi (ADE), gli anticorpi non neutralizzanti di bassa qualità e/o bassa quantità si legano alle particelle virali. Dopo l’impegno dei domini Fc sugli anticorpi, l’attivazione di FcR si avvia la segnalazione per sovraregolare le citochine pro-infiammatorie e downregolare le citochine anti-infiammatorie. I complessi immunitari e l’RNA virale negli endosomi possono segnalare attraverso il recettore Toll-like 3 (TLR3), TLR7 e / o TLR8 l’attivazione delle cellule ospiti, con conseguente immunopatologia.

Questo fenomeno ADE (Figura 5c) si può presentare nella fase 2 della COVID conclamata, dopo il quattordicesimo giorno dall’infezione, quando si formano massivamente IgG policlonali, tra cui anticorpi non neutralizzanti, o neutralizzanti poco potenti; questo può avvenire anche nelle reazioni avverse legate ad anticorpi cross-reagenti, già presenti nell’individuo per precedenti infezioni da altri Coronavirus o dallo stesso SARS-CoV-2 nelle reinfezioni, quando più forte si scatena la reazione anticorpale e la cascata infiammatoria con COVID-19 grave; o ancora nelle reazioni da anticorpi monoclonali non ben costruiti; o da induzione anticorpale vaccinale, più spesso alla seconda inoculazione della dose vaccinale, o alla prima se il soggetto è immunizzato per aver già incontrato il virus o avere anticorpi cross-reagenti; oppure nella plasma terapia, soprattutto quando non è ben controllata e quantizzata la componente di anticorpi neutralizzanti contenuta nel plasma. Il meccanismo è quello sotto descritto (Figure 4b e 5c). L’anticorpo si lega al recettore della cellula umana legante il complemento-FC, il complesso immune formato si internalizza alla cellula con ancora più facilità. Gli anticorpi hanno due estremità funzionali: i loro bracci Fab interagiscono con gli antigeni, il virus nella fattispecie, e i loro domini Fc interagiscono con il sistema immunitario adattivo e innato, comprese le cellule natural killer, i fagociti e il complemento. Le regioni Fc dell’anticorpo possono essere fondamentali per l’efficacia in vivo dell’immunizzazione passiva.

Sono stati isolati anticorpi che neutralizzano potentemente SARS-CoV-2 riducendo il carico polmonare di RNA virale nei modelli animali. Uno studio clinico, ITAC NIH approved, [25], è attualmente in corso per testare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di un regime di trattamento di combinazione per la COVID-19 costituito da Remdesivir antivirale più una soluzione altamente concentrata di anticorpi che neutralizzano SARS-CoV-2.

Lo studio[25] si sta svolgendo su 500 adulti ospedalizzati con COVID-19 negli Stati Uniti, in Messico e in altri 16 paesi in cinque continenti: in Africa, Asia, Europa, Nord America e Sud America. Il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), parte del National Institutes of Health, sponsorizza e finanzia la sperimentazione di fase 3, denominata Inpatient Treatment with Anti-Coronavirus Immunoglobulin, o ITAC.

La soluzione anticorpale in fase di sperimentazione ITAC è l’immunoglobulina endovenosa iperimmune anti-coronavirus o hIVIG. Gli anticorpi anti-coronavirus hIVIG provengono dalla porzione liquida di sangue o plasma donata da persone sane che si sono riprese da COVID-19. Questi anticorpi sono altamente purificati e concentrati in modo che l’anti-coronavirus hIVIG contenga costantemente più anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 rispetto a quelli che si trovano tipicamente nel plasma delle persone che si sono riprese da COVID-19.

Anche in Italia si è aperta una sperimentazione NIH approved [26] in collaborazione tra Foundation IRCCS San Matteo Hospital Pavia e l’Ospedale Asst Carlo Poma a Mantova.

Dalle cellule da cui questi potenti anticorpi neutralizzanti vengono prodotti, o dai loro precursori i linfociti memoria, possono essere prodotti anche gli anticorpi monoclonali, che, quando sviluppati per applicazioni cliniche, possono essere curativi per diverse proprietà, tra cui principalmente la loro attività neutralizzante il virus, gli epitopi antigenici che prendono di mira e le funzioni effettrici dell’anticorpo conferite dalle loro regioni Fc. Per ottenere il risultato desiderato e la farmacocinetica giusta, esistono opportunità di ingegnerizzare gli anticorpi. Alcuni anticorpi, infatti, potrebbero avere effetti indesiderati come il potenziamento dell’infezione delle cellule permissive, tra cui anche quelle immunitarie, inclusi monociti, macrofagi e cellule B (Fig. 4b), dipendente da anticorpi (ADE) (Figura 4 e 5). L’ADE è stato descritto per gli anticorpi contro la proteina S del Coronavirus in vitro e in vivo per i Coronavirus felini e per la SARS negli animali da esperimento – primati – [27] in cui nel 2019 si sperimentavano vaccini SARS anti Spike. Gli anticorpi promotori di ADE possono essere rimossi durante la selezione del candidato anticorpo terapeutico. I domini Fc possono anche essere modificati per evitare ADE.

Tali anticorpi monoclonali sono già stati prodotti e sono attualmente testati con sperimentazioni per poter essere utilizzati durante questa pandemia, si spera quanto prima siano in commercio e distribuzione; rappresenteranno un modello di cura e di prevenzione dell’infezione virale.

Mancavano degli studi clinici ampi, effettuati su un sufficiente numero di individui da determinare l’utilità e l’assenza di rischi della plasma terapia. Sicuramente la terapia al plasma iperimmune è considerata un approccio empirico alla cura delle malattie, quindi non sappiamo ancora bene come funzioni.

L’estesa relazione pubblicata da Elizabeth B. Pathak [28] sul British Medical Journal ha analizzato la situazione degli studi sul Plasma. In un vasto studio, il PLACID, [29] condotto dall’Indian Council of Medical Research (ICMR), Agarwal e colleghi hanno valutato il plasma convalescente per il trattamento del COVID-19 moderato in pazienti ricoverati in ospedale in India.

Sono stati arruolati 464 partecipanti di 39 ospedali, sia pubblici che privati, in 14 stati e territori sindacali in India. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi: un braccio di intervento su 235 partecipanti che ha ricevuto due dosi di plasma a un intervallo di 24 ore, e un altro con 229 partecipanti che ha ricevuto il “miglior standard di cura” (BSC) senza plasma. Tutti i partecipanti si trovavano ricoverati in ospedale con malattia definita “moderata”. I punti di forza dello studio includevano un risultato primario significativo per i pazienti, arruolamento dei pazienti nel “mondo reale” senza esclusioni di comorbidità, attenzione alla selezione del donatore e allo screening di sicurezza del plasma donato, test quantitativi post facto dei titoli anticorpali in tutti i campioni di plasma, valutazione degli esiti secondari dei pazienti e valutazione dell’efficacia del sottocampione di donazioni di plasma che contenevano titoli rilevabili di anticorpi contro il SARS-CoV-2, il virus responsabile del COVID-19.

I ricercatori dello studio PLACID non hanno riscontrato alcun beneficio netto associato al plasma convalescente nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 moderato. L’outcome primario, progressione verso malattia grave o mortalità per tutte le cause a 28 giorni, si è verificato nel 19% (44/235) dei pazienti nel braccio di intervento e nel 18% (41/229) dei pazienti nel braccio di controllo (RR 1,04 , Intervallo di confidenza al 95% da 0,71 a 1,54). Limitare il confronto al sottogruppo di pazienti che hanno ricevuto plasma con titoli anticorpali rilevabili non ha modificato il risultato.

Sono stati trovati piccoli effetti benefici per la risoluzione della mancanza di respiro e dell’affaticamento. Tuttavia, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela, poiché lo studio non era in cieco, quindi la conoscenza dello stato del trattamento avrebbe potuto influenzare la segnalazione dei sintomi soggettivi da parte dei pazienti sopravvissuti al settimo giorno.

Il principale meccanismo ipotizzato di beneficio dal plasma convalescente è, come si è visto, attraverso l’azione antivirale diretta degli anticorpi neutralizzanti su SARS-CoV-2. Nello studio PLACID, un tasso di conversione a un risultato negativo per SARS-CoV-2 RNA più alto del 20%, statisticamente significativo, si è verificato il settimo giorno tra i pazienti nel braccio di intervento. Il plasma ha neutralizzato il virus, negativizzazione dellRNA virale, ma non c’è stato alcun beneficio clinico per i pazienti.

È stato suggerito lo scambio di plasma con plasmaferesi terapeutica ad alto volume seguita da trasfusione piuttosto che con la sola trasfusione di CP al fine di eliminare le citochine proinfiammatorie dal flusso sanguigno.

La FDA, Food and Drug Administration, americana nel Clinical Memorandum del 20/8/2020, [30] considerando la totalità delle prove scientifiche valutate è d’accordo che i dati attuali supportano la conclusione che COVID-19 Convalescent Plasma (CCP) per il trattamento di pazienti ospedalizzati con COVID-19 soddisfa i criteri “può essere efficace” per l’emissione di una EUA-Emergency Use Authorization. Tuttavia, studi randomizzati adeguati e ben controllati rimangono necessari per una dimostrazione definitiva dell’efficacia del CCP e per determinare gli attributi ottimali del prodotto e le popolazioni di pazienti appropriate per il suo utilizzo.

Sempre secondo il documento FDA le prove attuali suggeriscono che il beneficio è più probabile nei pazienti trattati precocemente nel corso della malattia (ad esempio, prima dell’intubazione). Inoltre, come evidenziato nei dati esaminati sopra da diversi studi, esiste un potenziale beneficio del CP nei pazienti intubati e non intubati. Considerando l’assenza di una popolazione di controllo nell’Emergency Application e che i dati provenienti da studi randomizzati rimangono limitati, la mancanza di beneficio osservata nei pazienti intubati è attualmente insufficiente per escludere potenziali benefici in questa popolazione. Pertanto, tenendo presente il profilo di sicurezza osservato fino ad oggi, l’inclusione di pazienti intubati e non intubati nell’ambito dell’EUA appare appropriata in questo momento. Le prove attuali suggeriscono che le unità con un contenuto più elevato di anticorpi o un’attività di neutralizzazione hanno maggiori probabilità di essere efficaci. L’identificazione dei livelli di anticorpi efficaci o dei livelli di attività neutralizzante è limitata dall’indisponibilità di test convalidati per questo scopo come parte della produzione di CCP.

La Plasmaterapia rappresenta la base per l’immunizzazione passiva di nuova generazione; infatti il plasma convalescente presenta diversi limiti, tra cui la variabilità da lotto a lotto e la necessità di corrispondenza del gruppo sanguigno. I campioni devono inoltre essere sottoposti a screening per agenti patogeni trasmessi dal sangue, inclusi virus dell’epatite, HIV e parassiti.

Dal Plasma si possono identificare anticorpi molto potenti in capacità di neutralizzazione e cellule che li producono.

La somministrazione di anticorpi monoclonali come abbiamo visto può costituire un’alternativa al plasma convalescente. Molteplici tecniche ora consentono il rapido recupero di anticorpi monoclonali antivirali o derivati di anticorpi. Sono già stati prodotti diversi anticorpi monoclonali: esempi degni di nota includono mAb114, che comprende un singolo anticorpo, e REGN-EB3, un cocktail di tre anticorpi monoclonali anti Virus Ebola. Entrambi gli agenti si sono dimostrati efficaci contro la malattia da virus Ebola in studi clinici randomizzati. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: REGN) ha annunciato trials simultanei di studi clinici in fase avanzata che valutano REGN-COV2, il cocktail di doppio anticorpo sperimentale di Regeneron per il trattamento e la prevenzione di COVID-19. Uno studio di Fase 3 valuterà la capacità di REGN-COV2 di prevenire l’infezione tra persone non infette che hanno avuto una stretta esposizione a un paziente COVID-19 (come i conviventi del paziente), ed è condotto congiuntamente con il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), parte del National Institutes of Health (NIH). REGN-COV2 è anche passato alla fase 2/3 di due studi adattivi di fase 1/2/3 che testano la capacità del cocktail di trattare pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati (o “ambulatoriali”) con COVID-19.

Questo progresso clinico segue una revisione positiva da parte del comitato indipendente di monitoraggio dei dati dei risultati di sicurezza di fase 1 di REGN-COV2 in una coorte iniziale di 30 pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati con COVID-19. Tale cocktail di anticorpi monoclonali ha trattato recentemente l’infezione da SARS-CoV-2 nel Presidente americano Trump durante la sua infezione, apparentemente con successo.

Lo studio REGN-COV2 di prevenzione di fase 3 è condotto in circa 100 siti e si prevede che arruolerà 2.000 pazienti negli Stati Uniti; lo studio valuterà lo stato di infezione da SARS-CoV-2. I due studi clinici di fase 2/3 sui pazienti ospedalizzati (arruolamento stimato = 1.850) e non ospedalizzati (arruolamento stimato = 1.050) sono pianificati per essere condotti in circa 150 siti negli Stati Uniti, Brasile, Messico e Cile e valuteranno i dati virologici ed endpoint clinici, con dati preliminari attesi entro la fine dell’estate 2020. Tutti gli studi sono progettati in modo adattivo e il numero definitivo di pazienti arruolati dipenderà dai progressi e dalle intuizioni degli studi di fase 2.

Quando si torna in un’ottica di lungo termine, il vaccino viene considerato la soluzione del problema e la terapia con il plasma iperimmune rimane un tema poco approfondito, pur rappresentando per i paesi meno ricchi una possibile soluzione. Anche se questa terapia sembra semplice, necessita invece di strumenti e studi clinici e molecolari di ampia portata che hanno un costo rilevante.

Secondo E.Pathak, [28] con cui concordo, rimangono aperte domande critiche che  includono quanto segue:

  • Quali epitopi antigenici critici nella proteina S sono presi di mira dagli anticorpi neutralizzanti trovati nel plasma convalescente?
  • Quanti epitopi di anticorpi neutralizzanti possono essere mirati simultaneamente sulla proteina SARS-CoV-2 S?
  • Quali FcR dovrebbero essere attivati dagli anticorpi per un’attività antivirale ottimale senza esacerbare quella che altrimenti potrebbe essere una risposta immunitaria avversa sovraesuberante?

A mio avviso, per ora i Coronavirus, tra cui SARS-CoV-2, presentano un corredo genetico relativamente stabile perché, pur essendo soggetti come virus a RNA a notevoli mutazioni, queste sono spesso riguardanti pochi nucleotidi, a volte uno solo, e non coinvolgono regioni di RNA impattanti nella patogenesi, nella diagnostica e nell’immunità. Questo poiché un prodotto del loro gene esonucleasi conferisce una maggiore stabilità durante la replicazione del genoma; la possibile acquisizione di mutazioni che permettano di sfuggire agli anticorpi rimane ancora una grande incognita. Le mutazioni che influenzano la neutralizzazione degli anticorpi, in linea di principio, potrebbero verificarsi e stabilizzarsi, anche per un migliore adattamento all’uomo, mentre il virus circola durante la pandemia. Per ora questo non sembra essere avvenuto grazie al fatto che le porzioni importanti della Spike virale sono conservate, almeno quelle che sono state target dei vaccini e che permettono di pensare ad un vaccino globale. Un cocktail di anticorpi monoclonali, piuttosto che un singolo anticorpo, come ho già sottolineato, può diminuire la probabilità di sfuggire alla neutralizzazione anticorpale.

Molteplici piattaforme di vaccino sono ora in fase di test con alcuni studi sui primati non umani che mostrano l’induzione di anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2. Resta da determinare se i candidati al vaccino avranno efficacia immunogenica stabile o variabile, soprattutto in alcune sotto-popolazioni, come i bambini e gli individui più anziani. Gli ultimi report sul vaccino Oxford fanno ben sperare. La somministrazione passiva di anticorpi può essere un ponte verso un vaccino proprio in queste popolazioni vulnerabili, con il potenziale per essere utilizzato per la profilassi in ambienti particolari ad esempio operatori sanitari, forze armate e di polizia, case di riposo e cura.

Studi clinici adeguatamente controllati e la definizione di un’efficace finestra terapeutica sono passaggi critici successivi

 

D: Questo SARS-CoV-2 non finisce più di stupirci, perché? Come il Coronavirus attacca il cervello.

R: La risposta più immediata e spontanea che mi sovviene deriva da un nuovo report, uscito su Nature News Feature del 15 Settembre 2020, su come il Coronavirus attacca il cervello [31]. Non attacca, infatti, solo i polmoni: il SARS-CoV-2 può entrare nelle cellule cerebrali, causando sintomi come delirio e confusione, sonnolenza, cambio della personalità, oltre a provocare Ictus, improvvisi e non, ad alta carica virale.

Il coronavirus colpisce soprattutto i polmoni, ma anche i reni, il fegato, pancreas, milza, cuore e i vasi sanguigni. Tuttavia circa la metà dei pazienti riferisce sintomi neurologici, tra cui mal di testa, confusione e delirio, suggerendo che il virus possa anche attaccare il cervello.

Un nuovo studio offre la prima chiara evidenza che, in alcune persone, il Coronavirus invade le cellule cerebrali, infettandole per replicare se stesso. In aggiunta il danno non si limita alla cellula infettata ma il virus sottrae tutto l’ossigeno alle cellule limitrofe che lo circondano facendole morire. Non è ancora completamente chiaro come il virus arrivi al cervello o con quale frequenza scateni questa scia di distruzione. Due sembrano le vie possibili: quella ematica o quella di superamento, per distruzione della mucosa nasale, della lamina cribrosa nasale. È probabile che l’infezione del cervello sia rara, ma io non lo penso. Infatti si è supposto che alcune persone possano essere suscettibili per ragioni genetiche, per un’elevata carica virale o altri motivi. E, attualmente, le cariche virali sono elevatissime. “Se il cervello si infetta, potrebbe avere una conseguenza letale”, ha detto Akiko Iwasaki, [32], l’immunologa presso l’Università di Yale che ha guidato il lavoro. Lo studio è non ancora Peer Reviewed ma, in modo molto elegante, ha dimostrato che il virus può infettare le cellule cerebrali. Finora non esistevano molte prove che il virus potesse infettare il cervello, anche se era dimostrato che alcuni pazienti con COVID-19 sviluppano gravi complicazioni neurologiche, incluso il danno ai nervi. Nel nuovo studio, la dott.ssa Iwasaki ed i suoi colleghi hanno documentato l’infezione cerebrale in tre modi: nel tessuto cerebrale di una persona morta a causa di COVID-19, in un modello murino e negli organoidi, grappoli di cellule cerebrali in una capsula da laboratorio, destinati a imitare la struttura tridimensionale del cervello. Agenti patogeni, incluso il virus Zika, infettano le cellule cerebrali. Le cellule immunitarie quindi invadono i siti danneggiati, cercando di purificare il cervello distruggendo le cellule infette. Il coronavirus è molto più furtivo: sfrutta il meccanismo delle cellule cerebrali per moltiplicarsi, ma non le distrugge. Invece priva di ossigeno le cellule adiacenti, facendole appassire e morire. Gli autori dello studio non hanno trovato alcuna prova di una risposta immunitaria locale, definendo l’infezione “silenziosa”. Una specie di ulteriore meccanismo di evasione, cui già il virus ci aveva abituato; il numero di sinapsi, le connessioni tra i neuroni, diminuisce. Fenomeno che non sappiamo ancora se sia reversibile o meno [33]. Il virus infetta una cellula tramite una proteina sulla sua superficie chiamata ACE2. Sembrava che le cellule cerebrali avessero pochissimo ACE2. Ma la dottoressa Iwasaki ed i suoi colleghi [32] hanno scoperto che il virus potrebbe effettivamente entrare nelle cellule cerebrali utilizzando questa porta: ha quindi esaminato due serie di topi: uno con il recettore ACE2 espresso solo nel cervello e l’altro con il recettore solo nei polmoni. Quando i ricercatori hanno infettato col virus questi topi, i topi infettati nel cervello hanno perso rapidamente peso e sono morti entro sei giorni. I topi infettati nei polmoni non sono morti. Sembra quindi che l’infezione da virus nel cervello possa essere più letale dell’infezione respiratoria. Il virus può arrivare al cervello attraverso il bulbo olfattivo – che regola l’olfatto – attraverso gli occhi o persino dal flusso sanguigno. Qui i dati scientifici sono in anticipo rispetto alle prove cliniche.

E’ in pubblicazione [33] un interessante articolo che correla i casi di degenerazione neuronale apparsi in individui giovani che non avevano sviluppato sintomi, con situazioni simili alla malattia di Parkinson, PD-Parkinson Disease. Dei tre casi studiati uno è tornato alla normalità. Gli autori fanno tre possibili scenari che riporto, per cui Parkinson potrebbe rappresentarsi con una certa frequenza nel post COVID-19. Riporto le osservazioni postulate dagli autori che condivido per l’emergenza sempre più evidente di possibili danni a lungo termine causabili dalla infezione da SARS-CoV-2:

1) Insulti vascolari si sviluppano in più organi, incluso il cervello, in caso di COVID-19 grave insieme a uno stato d’ipercoagulabilità. Ciò potrebbe plausibilmente danneggiare direttamente il sistema nigrostriatale, simile a quello che si vede nel parkinsonismo vascolare. Tuttavia, un recente studio autoptico, citato nella review, non ha riportato alcun sanguinamento o trombosi dei piccoli vasi cerebrali.

2) Considerando l’associazione tra disturbi infiammatori e rischio elevato di Parkinson, è possibile che una marcata infiammazione sistemica causata da COVID-19 grave possa innescare la neuroinfiammazione e la scomparsa dei neuroni della dopamina nigrale. Si ritiene che i neuroni della dopamina del mesencefalo siano particolarmente suscettibili all’infiammazione sistemica. Diversi studi hanno dimostrato livelli elevati di interleuchina IL-6 nel COVID-19 e un rapporto ha suggerito che la via della chinurenina è perturbata. È interessante notare che entrambi questi meccanismi sono stati associati al Parkinson.

3) SARS-CoV-2 può essere un virus neurotropico, perché l’RNA virale è stato rilevato nel cervello post-mortem di alcuni pazienti con COVID-19. Inoltre, studi neuropatologici hanno suggerito che il processo del Parkinson inizi nel sistema olfattivo o nei nervi enterici e poi si propaghi lungo i percorsi neurali verso ulteriori regioni del cervello. Infatti, l’iposmia e la costipazione sono caratteristiche comuni del Parkinson prodromico. Sorprendentemente, l’iposmia (e la disgeusia) sono comuni in COVID-19 e SARS-CoV-2 può infettare il tratto gastrointestinale, suggerendo che il virus ottiene l’accesso diretto alle regioni cerebrali, rilevanti per il Parkinson, attraverso queste vie. Inoltre, il tratto respiratorio è innervato dal nervo vago, che potrebbe essere un altro portale per l’ingresso virale nel cervello. Inoltre, i neuroni della dopamina del mesencefalo esprimono alti livelli di ACE2, essenziale per l’ingresso virale, che potrebbe rendere queste cellule vulnerabili all’attacco di SARS-CoV-2. Una possibilità interessante è che la neuroinvasione di SARS-CoV-2 porti a una sovraregolazione dell’α-sinucleina neuronale. Un tale aumento di α-sinucleina è stata osservata a seguito di infezione da virus del Nilo occidentale e virus dell’encefalite equina occidentale, e gli animali privi di α-sinucleina neuronale sono più suscettibili all’encefalite da virus del Nilo occidentale rispetto a quelli con questa proteina. Questi risultati suggeriscono che l’espressione dell’α-sinucleina aumenta durante l’infezione virale del sistema nervoso e agisce come un fattore di restrizione virale. In COVID-19, è possibile che livelli elevati sostenuti di α-sinucleina intraneuronale portino alla formazione di aggregati, simili al cervello affetto da Parkinson, eventualmente seguiti da morte neuronale. Se quest’ultimo paradigma è corretto, la SARS-CoV-2 potrebbe predisporre allo sviluppo del Parkinson più avanti nella vita. Studi sperimentali e risultati in famiglie con moltiplicazioni del gene α-sy-nuclein, indicano che livelli elevati sostenuti di α-sinucleina promuovono l’aggregazione della proteina. Se si aggiunge a questi fatti la sistemica e/o neuroinfiammazione a lungo termine dovuta a COVID19, questa potrebbe essere “una tempesta perfetta” per lo sviluppo del Parkinson. Pertanto, mentre il parkinsonismo acuto in combinazione con COVID-19 sembra essere raro, la ampia diffusione del SARS-CoV-2 nella società potrebbe portare a un’alta percentuale di pazienti che sono predisposti a sviluppare Parkinson più tardi nella vita, essendo anche influenzato dai normali processi di invecchiamento. Pertanto, è importante seguire attentamente ampie coorti di pazienti affetti da COVID-19 e monitorarli per le manifestazioni di Parkinson.

Se i soggetti con infezione da SARS-CoV-2 hanno un rischio maggiore di Parkinson e di potenziali altri disturbi neurodegenerativi correlati, sarà fondamentale identificare i trattamenti che mitighino un rischio così elevato.

Un collegamento tra COVID-19 e Parkinson, o altri probabili eventi degenerativi cerebrali e neuronali, implicherebbe anche che nel raggiungimento dell’”immunità di gregge”, l’infettarsi naturalmente di una grande parte della popolazione potrebbe avere conseguenze disastrose a lungo termine, soprattutto per le generazioni attuali nel futuro.

Il 40-60% dei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presenta sintomi neurologici e psichiatrici. Parte di questi effetti sono apparsi anche in soggetti asintomatici o paucisintomatici post-infezione. Ma i sintomi potrebbero non derivare tutti dall’invasione del virus delle cellule cerebrali o il risultato di un’infiammazione locale o sistemica in tutto il corpo. Il basso livello di ossigeno causato dal virus nel sangue limitrofo alle cellule cerebrali infette porterebbe a ictus. Sospetto che la morte cerebrale potrebbe esser stata la vera causa di morte in molti pazienti COVID-19 gravi, in cui i sintomi cognitivi, come l’annebbiamento cerebrale e il delirio, potrebbero essere più difficili da rilevare durante la sedazione e la ventilazione durante il ricovero avvenuto nelle terapie Intensive durante la prima ondata, sebbene i dati comincino ad esser presenti, come nello studio condotto da Varatharaj, A. et al. [34] pubblicato su Lancet Psychiatry, in cui pazienti giovani con Covid sviluppano Ictus ed encefaliti. Queste ultime possono progredire a forme chiamate encefalomieliti disseminate, in cui si infiammano cervello e midollo spinale ed in cui i neuroni perdono la loro copertura mielinica, ricordando ciò che avviene nella sclerosi multipla.

Ricordo che su due volontari per il vaccino Oxford è stato postulato ed indagato un effetto avverso grave, nel primo evento segnalato a Luglio si è verificata una sclerosi multipla a posteriori, non riconosciuta come collegabile al vaccino. Questi sono fatti che vanno indagati a fondo.

Ricordo i molti Ictus, anche di amici, che, da totalmente asintomatici, si sono trovati dalla mattina alla sera con Ictus e carica virale altissima, nella prima fase della pandemia che ci ha colpiti da Febbraio a Maggio 2020.

Ricordo all’inizio della epidemia, a Gennaio 2020, i video che mostravano persone che a Wuhan cadevano morte improvvisamente per la strada, senza una plausibile ragione effettiva; e per le quali, invece, in seguito, sono state accertate le cause di morte da COVID-19.

 

D: Significato dei dati che ogni giorno vengono postati dalla Protezione Civile italiana sulla epidemia da SARS-CoV-2 nel nostro paese. Che considerazioni possiamo fare?

R: Ho sentito la necessità, insieme all’amico Max Pierini, appassionato di numeri, con cui ho l’onore di condividere il sito www.epidata.it [35], di chiarire alcuni punti importanti sul significato e l’essenza dei dati che ogni giorno vengono postati dalla Protezione civile italiana sulla epidemia da SARS-CoV-2 nel nostro Paese. Soprattutto sui nuovi casi giornalieri Coronavirus SARS-CoV-2.

Questa discussione nasce dall’articolo da noi pubblicato il 31/8/2020 sul Blog dell’Espresso/Repubblica, Fino a prova contraria, intitolato “Uno studio sul Tasso di Positività di Covid-19 in Italia” [36].

http://fino-a-prova-contraria.blogautore.espresso.repubblica.it/2020/08/31/roma-uno-studio-sul-tasso-di-positività-di-covid-19-in-italia/

In questa epidemia uno dei danni maggiori che è stato fatto riguarda sicuramente la disinformazione, in particolare sui dati che tutti i giorni vengono comunicati dalla Protezione Civile Italiana sull’andamento della infezione nella popolazione, soprattutto sul numero dei nuovi casi giornalieri e sui nuovi infetti, che non coincidendo numericamente creando incredulità sui contagi, dubbi, negazionismo ed in fine una sostanziale sfiducia.

I numeri sono e rimangono importanti, soprattutto in un momento come questo in cui la popolazione, spaventata da quanto avvenuto nel nostro paese in primavera, guarda con attenzione e preoccupazione al numero crescente dei nuovi casi in Italia e nel mondo.

Si pensa, infatti, che guardando a questo numero dei nuovi casi, si identifichino con essi i nuovi infetti giornalieri. Invece non è proprio così, la situazione è più complessa. Il numero giornaliero comunicato dei nuovi casi ricomprende con sicurezza il numero dei nuovi infetti giornalieri, ma tiene anche conto di altri due parametri: i deceduti e i guariti, condizioni queste impattanti l’epidemia e valori dinamici nel tempo, cioè in cambiamento continuo nel tempo, ma che definiscono due condizioni, la morte e la guarigione, non mutabili. Grazie all’applicazione di un modello matematico risalente ai primi Novecento e messo a punto con la Spagnola, che li include, si sommano dunque parametri fissi, morti e guariti, con un parametro mobile che è quello degli infetti, di cui, al momento della scoperta, non sappiamo ancora quale sarà l’esito. Remissione dell’infezione (guarigione spontanea) o trasformazione dell’infezione in malattia, con futuro esito di possibile guarigione, spontanea o per cure, o morte.

Questo in Figura 6 è un algoritmo, o un’infografica come si dice modernamente, che spiega bene la dinamica dell’infezione dal primo momento alla sua evoluzione. L’ho messa a punto quando insegnavo in Università e da sempre chiarisce molti punti: tra questi molto importante è che gli asintomatici sono infetti e pertanto capaci di reinfettare intorno a loro.

 

Figura 6: Schema della infezione naturale

Infografica di S. Mazzoli

Quelli che vengono comunemente definiti nuovi casi (e che il Dipartimento di Protezione Civile riporta come nuovi positivi) si riferiscono a soggetti risultati per la prima volta positivi al test, mentre i nuovi infetti (che il Dipartimento di Protezione civile riporta come variazione totale positivi) si riferiscono alla differenza, giorno per giorno, dei soggetti precedentemente risultati positivi al test, attualmente vivi e non guariti, ovvero degli attualmente infetti. Questo dato dei nuovi casi rende molto bene il modello evolutivo dell’infezione nella popolazione, che è esattamente quanto stiamo vedendo nella popolazione italiana in questo momento. La storia naturale dell’infezione decorre con due possibili evoluzioni: come asintomatica o come sintomatica. La prima si autolimita e determina guarigione, laddove le difese dell’organismo sono in grado di limitarla e facendola guarire spontaneamente, o dove il virus è presente in bassa carica virale o non si presenti particolarmente virulento. La seconda, infezione sintomatica, può evolvere in morte o guarigione, quando il virus prende il sopravvento sulle difese specifiche dell’organismo ospite, anche spesso per le sue caratteristiche di aggressività, virulenza e patogenicità. Nel primo caso abbiamo gli asintomatici, infetti, che tanto sono stati e sono importanti nella diffusione dell’infezione da SARS-CoV-2, soprattutto i cosiddetti superspreaders che veicolando ed eliminando alte cariche virali hanno infettato, in pochi, un gran numero di individui, in assenza dell’utilizzo delle mascherine, distanziamento sociale, etc. Il modello evolutivo, dinamico, dell’infezione è applicabile a questa come a tutte le infezioni, virali e non. L’esempio esplicativo di come si forma questo numero dei nuovi Casi giornalieri in forma di Tabella Dinamica è reperibile a questo indirizzo web [37]: https://www.epidata.it/italia/SIRD.html

È fondamentale capire questo modello dinamico evolutivo dell’infezione che così tanto pesa sulle decisioni sanitarie e sociopolitiche dei decision makers, nel tentativo di arginare questa epidemia in Italia e nel mondo. Nella speranza che non ci siano più discussioni e polemiche.

 

D: Virus, la seconda ondata epidemica. Che dobbiamo pensare ed aspettarci?

R: Attualmente viviamo un aumento estremamente eclatante dei casi di SARS-CoV-2 anche in Italia. Seguivo passo passo gli indici epidemici monitorati e migliorati dal nostro gruppo di lavoro e studio istituito dall’inizio della pandemia ed evolutosi nel tempo, sperando in una tenuta del nostro territorio, cosa che fino a qualche giorno fa è avvenuta. Poi sia PP che RT, i principali indici epidemiologici, si sono alzati e sono ormai in zona di allarme. Occorrono misure! Ho sentito continuamente dire dai Media che i casi aumentavano perché erano eseguiti più test tamponi. Nulla di più falso. Bisogna guardare gli indici epidemiologici. Che il virus era meno patogeno perché c’erano meno morti: non è vero. Il virus è sempre lo stesso, anzi, mi viene riportata da alcuni Medici amici che la ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) si manifesterebbe in poche ore e  non più in 10/12 giorni. Come gli ictus si manifestavano improvvisamente in individui infetti ad alta carica virale, senza alcun sintomo pregresso.

Gli Indici Epidemiologici sono importanti e sono oggetto da parte nostra, come EpiDataItalia Group, [35] di studio continuo ed aggiornamento. E’ su questa base che abbiamo elaborato un nuovo indice, il Weighted Case Fatality Rate. Inoltre, dai nostri calcoli del sito www.epidata.it, il tasso di letalità-CFR pesato istantaneo (Weighted Instant Case Fatality Rate [38]) mediano ponderato era in aumento dalla metà di Ottobre. Al contrario il CFR cumulativo si presentava in discesa. Quindi il nuovo metodo CFS dinamico che permette giorno giorno di stimare CFR, da noi definito, ci ha permesso di capire immediatamente che la seconda ondata epidemica stava iniziando. E questo risulta molto importante per seguire la epidemia nella sua severità ed approntare quegli interventi sui Reparti Ospedalieri , USCA e tutte le modalità di ulteriore contenimento della infezione.

 

Figura 7: Confronto dei due CFS, Case Fatality Rate  Cumulativo e Weighted Instant Case Fatality Rate[38], durante tutta la epidemia.

Cortesia EpiDataItalia, www.epidata.it

Per quanto concerne la Letalità (CFR) attualmente i rate sono intorno al 2,5 % secondo EpiData Italia e 3,5% secondo Istituto Superiore di Sanità-ISS (CFR cumulativo). All’inizio dell’epidemia avevamo un rate cumulativo vicino al 15%. Non possiamo confrontare le due letalità, tra I e II fase, poichè le due popolazioni di pazienti o soggetti sono diverse. Infatti, all’inizio della prima fase epidemica i test per RNA virale sono stati fatti ai sintomatici gravi e moderati. Invece ora vengono fatti ai sospetti e ai contatti dei positivi, a chi rientra dall’estero , ai migranti, etc.; ecco perché la letalità inizialmente era cosi alta ed ora più bassa, ma sempre molto più alta che per altre virosi.

Siamo di fronte, comunque, ad un virus che ha caratteristiche uniche. La diffusibilità sembra essersi accelerata (mutazione D614G). Concorre il contagio aerogeno, ormai certo, che consiglia l’utilizzo delle maschere/schermi facciali, oltre alla mascherina, nei mezzi pubblici e nei luoghi chiusi, dove possano crearsi condizioni di maggior concentrazione virale e diffusibilità. E la gente non le ha usate le mascherine, per lungo tempo!!!! E le ha usate spesso in modo inappropriato.

È stato un vero disastro perché la diffusibilità è estrema. Io non ho mai visto una cosa del genere in tanti anni di lavoro in virologia, malattie infettive ed infezioni batteriche e virali. L’ho detto a Marzo, e lo riconfermo ora. Forse, per la prima volta, ci rendiamo meglio conto di come si spande l’epidemia perché riusciamo tramite i test a seguire la diffusione del virus nella popolazione, ma il numero di casi veri è, come sempre, molto maggiore e ora stiamo vedendo la base della piramide della infezione, Figura 8. Il numero degli asintomatici è molto elevato ma, aumentando esponenzialmente sulla base dei contagi, ora vediamo sempre più anche casi di sintomatici e ricorso all’ospedalizzazione e terapia intensiva, cosa che porta in crisi le strutture sanitarie. Figura 8. La situazione epidemiologica è molto diversa dalla primavera scorsa anche perché allora si testavano solo i sintomatici, per mandato del CTS e dell’OMS. C’erano allora pochi test disponibili e molti infetti non sono stati diagnosticati, pur essendo fortemente sintomatici, con gravi conseguenze, morti a casa e malati a casa. Dati non rilevati. Testando i sintomatici, il numero dei ricoverati e degli intubati o trattati con apporto di ossigeno era molto più elevato, così quello dei morti e quindi anche la letalità. Allora vedevamo la punta della piramide infezione. Ora testiamo i contatti, i sospetti e i sintomatici anche paucisintomatici. E ne vediamo la base.

 

Figura 8: Piramide della Infezione da SARS-CoV-2. Asintomatici e sintomatici: corrispondenza tra fasi della COVID-19, ospedalizzazione e gradazione dei sintomi.

Infografica e contenuto S.Mazzoli 2020

 

Negli ultimi giorni la situazione, per varie cause nelle differenti regioni, ha cominciato a cambiare. Siamo quindi entrati nella seconda ondata, anche se io preferisco vedere questo aumento dei casi come fluttuazione della stessa epidemia, legata a fattori virali, stagionali, ambientali e comportamentali. Si sa che le infezioni respiratorie hanno una recrudescenza nella stagione autunnale e invernale. Qui sembrano poter impattare condizioni di temperatura, vento, umidità, inquinamento ambientale. Col nostro gruppo stiamo analizzando l’impatto dei vari inquinanti sulla prima parte dell’epidemia e sul nuovo aumento esponenziale dei casi degli ultimi giorni.

Poi, per quanto riguarda fattori inerenti il Virus, sono stati sicuramente rilevanti l’arrivo di probabili clades virali che già circolavano in Spagna dai primi di Agosto, in Francia e nei paesi a noi confinanti. Abbiamo avuto all’inizio della seconda ondata epidemica, indici epidemiologici quali PP (Percent Positive), elevati in Liguria, Piemonte, Val d’Aosta, regioni di confine con la Francia che ha visto un numero di casi elevatissimo. Stessa cosa sul versante Est di confine con possibile immissione di ceppi virali da Serbia ed Est Europa. Manca un’ampia tipizzazione virale dei clades circolanti attualmente in Italia via sequenziamento, cosa che avrebbe potuto dare importante indicazione di chiusura, ad es. della frontiera francese. Non sappiamo, quindi, se questa accelerazione dei casi sia legata a questo fattore. Sicuramente ad una maggiore virulenza  che può essere spiegata dalla presenza della mutazione D614G, mutazione dello Spike virale, Figura 9, [39]. Si è ipotizzato che il tipo mutato sia più trasmissibile, ma non più patogeno del tipo wild, una conclusione che però contrasta con l’osservazione di una maggiore letalità nei soggetti infettati dal virus mutato in 614. La mutazione D614G è stata osservata per la prima volta nel gennaio 2020, in Cina in tre genomi virali e in Germania in un genoma di origine cinese. In Cina è rimasta largamente minoritaria rispetto al genotipo virale originario (wild), D614. La diffusione D614G è associata alla diffusione del virus in Europa, dove già alla fine di Aprile, 65%, Figura 9, era preponderante, e poi nelle Americhe. Alla fine di Maggio la mutazione era presente nel 70% dei genomi in Europa e nel 60% di quelli della costa atlantica degli USA, per importazione del virus dall’Europa. Nella costa pacifica degli USA, per esempio nello stato di Washington, a una prima fase di assoluta prevalenza del tipo wild D614, compatibilmente con l’origine cinese, ha fatto seguito una seconda fase di prevalenza del tipo mutato D614G, di origine europea (Korber et al.; Bhattacharyya et al.; Zhang et al. [39]). Questa si presenta con aumentata frequenza dall’inizio della pandemia.

 

Figura 9: Proteina Spike virale SARS-CoV-2. Struttura Cryo-EM dell’eterodimero S1 (grigio) e S2 (arancione). I residui 581-676, una regione C-terminale del dominio S1 coinvolta nell’interazione S2, sono mostrati in verde. L’area quadrata nera viene ingrandita a destra. I residui entro 5,5 Å di D614 sono mostrati in una rappresentazione a palla e bastone. L’acido aspartico 614 è mostrato in verde brillante.

Modificata S.Mazzoli, da [39]

Zhang, L., Jackson, C.B., Mou, H. et al. SARS-CoV-2 spike-protein D614G mutation increases virion spike density and infectivity. Nat Commun 11, 6013 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19808-4

 

Figura 10: Una rappresentazione della proteina SARS-CoV-2 Spike-S (in alto) e la variazione D/G 614: comparsa della mutazione nei diversi momenti dell’epidemia tra il  1 ° gennaio e il 30 maggio 2020.

Modificata S. Mazzoli, da [39]

Zhang, L., Jackson, C.B., Mou, H. et al. SARS-CoV-2 spike-protein D614G mutation increases virion spike density and infectivity. Nat Commun 11, 6013 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19808-4

 

Secondo uno studio svolto a Huston in USA su 5000 stipiti virali, la quasi totalità presentava tale mutazione D614G che avrebbe permesso al virus di adattarsi nel migliore modo possibile all’uomo e darebbe al virus un’enorme diffusibilità e capacità replicative all’interno delle cellule infettate e, di conseguenza, un’altissima carica virale degli infetti, con conseguente altissima infettività. Esattamente quanto in questi giorni sta succedendo in Europa ed in Italia.

Ancora, sapevamo che la riapertura scuola avrebbe inciso e ora abbiamo imparato l’importanza delle misure di protezione e contenimento sui mezzi di trasporto, sia treni che bus che aerei, ove il ricircolo di aria, filtrato attraverso filtri idonei al contenimento virale, sarebbe essenziale.

Il tracciamento dei contatti degli infetti, come pure l’applicazione indaginosa per la denuncia degli infetti tramite App IMMUNI, è miseramente fallita finora, determinando la circolazione degli infetti nella popolazione generale. Le ragioni?  Molteplici. Ora dopo l’ultimo DPCM si spera le cose cambino.

Ancora, il modello comportamentale e negazionista ha inciso enormemente nel rilassamento dei modi di fare e porsi nei riguardi della infezione virale. E certi modelli politici non hanno giovato e non sono stati di esempio soprattutto alle nuove generazioni. Non voglio mettermi in situazione critica, che sarebbe ormai vana e incostruttiva, ma certo i sacrifici del lockdown precedente sono stati vanificati da comportamenti ed errori di valutazione, anche da parte di chi decide, ma soprattutto dalle singole persone. Perché siamo noi che contiamo! Con le nostre azioni e comportamenti, che derivano dal nostro credo. I giovani, se pur inconsciamente, hanno portato a casa l’infezione e il danno. Anche la letalità sta aumentando. Che attendersi: lascio le decisioni ai decision makers. Ma, se ci si deve basare sul passato, ci possiamo aspettare più ondate epidemiche. E quindi questa non sarà l’ultima. Se non avremo monoclonali e vaccino, sicuri ed efficaci, la situazione diventerà fuori totale controllo. Anche l’appello degli scienziati contro l’immunità di gregge fa pensare che ci possano essere conseguenze gravi anche negli asintomatici, o altro, e che si ritenga che l’infezione debba essere contenuta in qualsiasi modo e non lasciata correre nella popolazione. D’altra parte, là dove è stato fatto, il modello si è dimostrato deleterio. Gli anziani sono già stati decimati e danni cronici sugli infetti si stanno manifestando. Ora il virus colpisce i giovani in un modo diverso, inapparente ma lesivo. Sicuramente ci saranno danni anche a lungo termine nella popolazione: non solo coloro che hanno superato la COVID della prima ondata stanno manifestando danni persistenti, ma ci si devono aspettare anche negli asintomatici. Quindi una quota di popolazione rimarrà segnata stabilmente, con risvolti di future patologie e impossibilità di trattamenti terapeutici anche su patologie differenti, quelle tumorali ad es.

Complessivamente, una situazione fuori controllo per alta diffusibilità virale, patogenicità, assenza di terapie specifiche ampiamente disponibili, assenza di vaccino. Cosa dovremo ancora aspettarci?

 

Conclusioni

Una Speranza: nuove conoscenze e scoperte relative al SARS-CoV-2/COVID-19 stanno emergendo ogni giorno, ed è evidente a tutti  che per nessun microrganismo è mai stato fatto uno sforzo unitario e mondiale cosi massiccio per trovare cure, vaccini, capire l’infezione e meglio conoscere il virus e la sua patogenesi e l’immunità che ne deriva. È quindi diventato chiaro che COVID-19 è una malattia molto complessa, che coinvolge le interazioni del sistema respiratorio, del sistema cardiovascolare e di altri organi principali. L’iperinfiammazione e l’ipercoagulazione associate al COVID-19 sono i principali fattori che contribuiscono alla gravità e alla letalità della malattia. Anche se questa ultima sembra ampiamente migliorata grazie alle più ampie conoscenze sulla biologia virale ed i meccanismi di patogenesi della infezione; sono questi i fattori che hanno determinato la messa a punto di protocolli di cura e terapia dei pazienti, sia a casa che ospedalizzati e in terapia intensiva. Inoltre la ottimizzata assistenza sul territorio e l’approntarsi di Covid Center e la disponibilità di tanti test diagnostici sono state determinanti. Lo studio del virus e dell’immunità che ne deriva è fondamentale, cosi come lo è stato per HIV. Numerose ricerche sono in corso da parte degli Istituti di Ricerca e delle Industrie Farmaceutiche, evidente dal numero di sperimentazioni cliniche in corso su farmaci, plasmaterapia, vaccini ed anticorpi monoclonali e policlonali. Mentre attendiamo più dati sull’efficacia degli studi clinici in corso, al momento resta la speranza di superare questa pandemia e questa seconda ondata.

Sulla base delle lezioni apprese nella pandemia COVID-19, dobbiamo prepararci accuratamente a prevenire ed affrontare qualsiasi altra futura pandemia.

  

 

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Dr. Prof. Sandra Mazzoli

  • 1975 Laurea in Scienze Biologiche, Facoltà di Scienze matematiche, Fisiche, Naturali, Corso di laurea in Scienze Biologiche. Università degli Studi di Firenze 108/110
  • 1979 Specializzione a in Microbiologia presso la facoltà di Medicina dell’Universita’ di Pisa 70/70 et Laude
  • Specializzazione in Sessuologia medica. Università degli Studi di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia.
  • Specializzazione in Malattie a trasmissione sessuale WHO
  • Perfezionamento in Citologia Oncologica, Ordine Nazionale Biologi.
  • FINO AL 30/12/2010 DIRIGENTE SANITARIO E DIRETTORE UOS CENTRO MTS (CENTRO PER LE MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE) ASL 10 FIRENZE
  • DAL 31/12 / 2010 IN PENSIONE.
  • Docente Universitario a contratto di Microbiologia Clinica alla Università la Sapienza, Roma, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso di Laurea in Scienze Infermieristiche.
  • Per la Università degli Studi di Firenze è stata docente del Corso di Perfezionamento in Malattie Infettive in Pediatria, Istituito negli anni Accademici dal 1996 al 2001.
  • Docente a contratto Università degli Studi di Firenze corso di laurea in Scienze infermieristiche fino al 2010 in Microbiologia clinica e Microbiologia Applicata.
  • Docente a contratto Università degli Studi di Firenze corso di laurea Tecnici Laboratorio Biomedico fino al 2010 in Microbiologia clinica e Microbiologia Applicata.
  • Dipartimento Cesare Cocchi Ospedale Meyer Firenze Gruppo di Studio sugli Adolescenti- Seminari Ottobre 2003 – Maggio 2004

E … se domani educassi Io? SE LE CONOSCI… LE SCANSI (le infezioni sessualmente trasmesse)

Studi su infezioni da Chlamydia trachomatis, Chlamydia Pneumoniae e Chlamydia psittaci, Herpes virus, HIV, Papilloma virus.

Seminari in qualità di “Visiting professor”, in varie Università ed Istituti di Ricerca Internazionali

  1. National Institute of Health, Immunology Branch, NCI, NIH, USA (1996)
  2. Minnesota University, Urology Dept., Marzo 2000, Minneapolis, USA.
  3. Tucson Center for Prostatitis, Tucson, Arizona, USA, 2000 e 2002
  4. Università di Giessen, Germania2004
  5. Universita’ di Tubingen, Germania 1998,
  6. Tampa University, Tampa, USA 2004-2005

Ha svolto “Stages di lavoro” presso vari Istituti di Ricerca, Enti ed Ospedali:

  1. Laboratorio di riferimento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ad Upsala Sweden, (1 mese, Settembre 1991), presso la Universita’di Upsala;
  2. National Institute of Health, Immunology Branch, NCI, NIH, USA (1 mese, Novembre 1996)
  3. Istituto Superiore di Sanità (1997) per gli studi su HIV e Chlamydiae
  4. Stage di un mese nel Luglio 1997 in Uganda presso il Lacor Hospital, Gulu District, per il progetto di ricerca per lo” Studio della prevalenza delle malattie a trasmissione Sessuale ed HIV”  in una popolazione rurale  a Nord di Kampala, distretto di Gulu, nell’ambito del progetto di Cooperazione Italia Uganda per la  lotta all’AIDS in Uganda.
  5. Tucson Center for Prostatitis, Tucson, Arizona, USA 2000, 2002, 2004, 2005
  6. South Florida University, Tampa, USA 2004-2005
  7. CIR, Centro Italiano Rifugiati: Docente ai corsi di Aggiornamento
  8. CIR, Centro Italiano Rifugiati, Progetto MALIKA sulla violenza nelle Rifugiate: collaboratore esterno e responsabile per l’Italia del sottoprogetto sulle “MST nelle Donne rifugiate e chiedenti asilo” che ha portato alla preparazione ed edizione nel 2002 di:
  9. pubblicazione di articoli in relazione alle MST e Migrazioni ed MST e violenza nelle donne
  10. pubblicazione di un “Vademecum” a diffusione europea sulla Violenza nelle Donne rifugiate distribuito a tutti i centri di accoglienza europei ed attualmente presente anche su internet

Organizzazione, direzione e coordinamento di gruppi di ricerca e di iniziative in ambito didattico e scientifico nazionali ed internazionali.

Ha partecipato in qualità di relatore o di Lettore Invitato a più di 250 Convegni scientifici Nazionali ed Internazionali.

Ha pubblicato più di 100 lavori scientifici su riviste italiane ed estere.

Ha, con attività al 2020, 66 lavori scientifici Med-Line edited: impact factor >200. Ha più di 2.500 citazioni dei suoi lavori scientifici (Research Gate)

H Index 26

Citation Index: 2380

Negli anni 1997-2003 almeno sette lavori epidemiologici ed immunologici recensiti su  AIDS-line tra cui nel Novembre 1997 uno, di cui è primo autore, sulla prestigiosa rivista “Nature Medicine” inerente la scoperta di anticorpi  IgA anti HIV specifici  nei soggetti sieronegativi esposti ripetutamente al virus e, un altro (sempre primo autore) su American Heart Journal nel gennaio 1998 sulle interrelazioni tra Chlamydia pneumoniae ed infarto miocardico; nel Marzo 1999 pubblica una review sul “Ruolo della immunità mucosale nella resistenza alla infezione da HIV” su Immunology Letters, nell’Aprile 1999 su International Journal of Cancer; su Journal Infectious Diseases (primo autore) un altro lavoro scientifico sulla presenza di IgA seriche HIV specifiche neutralizzanti il virus HIV, in soggetti sieronegativi esposti ripetutamente all’infezione da HIV.

Negli ultimi anni numerosi lavori su Chlamydia trachomatis e prostatiti ed infertilità maschile, immunologia mucosale di Chlamydia, connessioni tra virus Human Papilloma Virus-HPV e patologie oncologiche. Studi sulle citokine nella infiammazione cronica ed immunità mucosale.  Biofilms nelle prostatiti croniche. Sulla infertilità maschile legata a microrganismi (Chlamydia ed HPV) Studi epidemiologici dei principali agenti di infezioni a trasmissione sessuale (Chlamydia t., Mycoplasmi urogenitali, HPV, HSV 1 e 2 ).

Nel campo delle M.S.T., in cui si occupa  specialmente di epidemiologia, diagnostica biomolecolare ed immunopatogenesi delle infezioni da HIV, Chlamydia e Mycoplasmi, Herpes 1 e 2  ed HPV. Immunologia mucosale delle infezioni da HIV, Herpes e Chlamydia. In ambito oncologico studi sulle citokine nei melanomi e HPV nel carcinoma vescicale e nei tumori cutanei.

REVISORE SCIENTIFICO (REVIEWER) PER LE SEGUENTI RIVISTE SCIENTIFICHE INTERNAZIONALI:

  • International Journal of Andrology (Impact Factor: 4,21)
  • FEMS immunology and Medical Microbiology (Impact Factor: 1,972)
  • Andrology  (impact factor: 4,021)
  • BMC (BioMedCentral) Cancer (Impact factor: 3,08)
  • ATTIVITA DIVULGATIVO SCIENTIFICA 2020
  • Esperienze di comunicazione scientifica personale
  • Interviste Radio e TV, Siti Web, Blog, Podcast su targets SARS-CoV-2/COVID-19

Articoli scientifico-divulgativi prodotti su vari target nell’Era COVID-19 dal titolo:

  • L’Espresso; Blog: La camicia rossa. “Coronavirus, tante le domande scientifiche a cui dovremo trovar risposta: servirà studio e dedizione”. 20 Marzo 2020 — Articolo di Sandra Mazzoli
  • ALESSANDRO SICURO COMUNICATION Free Press And Culture On Line: “CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2)- E I BAMBINI”, 27 Marzo 2020 — Interview a Sandra Mazzoli
  • ALESSANDRO SICURO COMUNICATION Free Press And Culture On Line: Interview to Sandra Mazzoli “HUMOR IMMUNITY, ANTIBODIES IN THE POPULATION, QUICK TESTS OR PCR
  • ALESSANDRO SICURO COMUNICATION Free Press And Culture On Line: “Humoral immunity in the population: what we know and what we need to know; what we need to do.” Article by Sandra Mazzoli
  • Italia 7 TV Intervista a Sandra Mazzoli. Trasmissione MONITOR : Covid-19. 7 Aprile 2020
  • Lady radio: “Coronavirus: Alcuni “Guariti” potrebbero essere ancora infetti” 15 Aprile 2020. Articolo e Intervista.
  • Intervista Blog LDP- Libertà di Pensiero: SARS-CoV-2: Quanto ne sai?
  • Guariti dal covid: quanto sappiamo, a che ci serve saperlo e cosa dovremmo fare. lacamiciarossa.blogautore.espresso.repubblica.it 14 aprile 2020 Articolo di Sandra Mazzoli
  • Fino-a-prova-contraria.blogautore.espresso.repubblica.it 3 mag 2020 “Roma. Test unico sierologico per SARS-COV-2: è la scelta migliore?” – Articolo a cura di Giancarlo Capozzoli e Sandra Mazzoli
  • Fino-a-prova-contraria.blogautore.espresso.repubblica.it 31 ago 2020 “Roma. Uno studio sul tasso di positività di Covid-19 in Italia.” —  Articolo di Sandra Mazzoli e Max Pierini

Pubblicazione di Articoli scientifici su riviste  Scientifiche:

  • Estimation of weighted instant case fatality rate of COVID-19 in Italy.
  • Massimo Pierini, Alessio Pamovio, and Sandra Mazzoli
  • EpiDataItalia group (epidata.it) *Correspondence [email protected]
  • Zenodo; November 2, 2020
  • Istituzione di un Gruppo FaceBook:” Infocovid group” dall’Agosto 2020 di cui è Advisor scientifico e Moderatore.
  • Collabora ed è cofondatrice del Sito internet di Epidemiologia e biostatistica sulla Epidemia in Italia da SARS-CoV-2/Covid-19 EpiDataItalia:  www.epidata.it

AWARDS, ONORIFICENZE e RICONOSCIMENTI:

  • 1999 Grant nell’ambito dei progetti finalizzati AIDS nazionali ISS per lo Studio della Immunita’ mucosale in sieroneativi esposti all’AIDS
  • 2002: Award per meriti di lavoro e ricerca sulle “prostatiti” da parte del Centro per le Prostatiti di Tucson, Arizona, USA
  • 2006 Award come “Ricercatore di Eccellenza” 2005, 2006,2007,2008,2009 per la American Prostatitis Foundation, USA
  • 2008 Award come “Best Research” presentata al Congresso della Società Europea di Urologia
  • 2008 premio SIU best Paper
  • 2010: In qualità di ESPERTO nazionale e per la Società italiana di Andrologia (SIA), per la  Società italiana di Andrologia  e Medicina della Sessualità (SIAMS), per la Società Italiana di  Urologia ha fatto parte della Commissione Nazionale istituita per lo studio della Infezione HPV (Human papillomavirus) nei maschi e protocollo di vaccinazione in Italia.
  • 2010 Fa  parte della Commissione Nazionale per lo studio delle infezioni Genito Urinarie dalla SIU (Società Italiana di Urologia)
  • 2010: WHO IS WHO IN THE WORLD 2010 e 2011 (Marquis Ed.): la Dott. Sandra Mazzoli ha la sua biografia pubblicata nel CATALOGO WHO IS WHO IN THE WORLD 2010 e 2011:vengono scelte ed invitate ad iscriversi esclusivamente “per meriti”  in tale catalogo le persone che hanno fatto qualche cosa di veramente rilevante per l’umanità nel loro campo di lavoro e studio.
  • 2010 E’ stata invitata ad inviare al Center  for International Biography della Oxford University la sua Biografia per essere inclusa “esclusivamente per meriti” nel catalogo dei “2010 intellettuali” più prestigiosi al mondo.
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