Scheda 1 – Plasma

 D.G.

 

 

Il Plasma per il trattamento del Covid-19 
è efficace

VERO
Il Plasma, che cos’è  
Il plasma è il nostro mare interno, in cui le cellule del sangue, ovvero i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine, nuotano. 
Il 55% del sangue totale circolante è costituito dal plasma, composto per più del 90% di acqua nella quale sono disciolte e veicolate molte sostanze quali proteine – albumina, fibrinogeno e globuline- zuccheri, grassi, sali minerali, ormoni, vitamine, fattori della coagulazione prodotti dal fegato, immunoglobuline -o anticorpi per la difesa- prodotte dai linfociti. Ciascuno di questi può essere separato facendo uso di varie tecniche in modo che formino i vari prodotti del sangue, che sono usati per trattare circostanze differenti. 
Tra le sue numerose funzioni vi è quella di mezzo di scambio di minerali essenziali e contribuisce a mantenere il giusto pH del nostro corpo. 
Lo stato liquido del plasma facilita notevolmente gli scambi fra le cellule che costituiscono il tessuto e, soprattutto, fra tali cellule e quelle dei tessuti diversi dal sangue. Il plasma rappresenta in realtà il più importante mezzo di scambio fra le cellule del sangue e le cellule che costituiscono i vari organi e tessuti; ma è anche della massima importanza, con la sua funzione di trasporto di sostanze che fungono da messaggeri, anche per la comunicazione tra organi distanti. Gli scambi fra le cellule ematiche e i tessuti avvengono con la mediazione del plasma.  Fonte 1   Fonte 2  Fonte 3  Fonte 4
La storia della plasma terapia La plasma terapia ha una storia di circa cent’anni
I primi tentativi per neutralizzare una malattia attraverso infusioni di sangue e plasma sono stati effettuati sugli animali nel 1890. Ad avere sperimentato l’utilizzo del sangue contenente gli anticorpi della malattia, su animali sani che venivano esposti al contagio, furono due scienziati in Germania. Il primo, fu il fisiologo che nel 1901 vinse il premio Nobel per la medicina con la scoperta della cura alla difterite, Emil Von Behring, il secondo Kitasato Shibasaburō, batteriologo e fisiologo giapponese. Attraverso studi per la cura del tetano e della difterite, si resero conto che il plasma di conigli che avevano superato la malattia, nel quale erano presenti gli anticorpi specifici per combatterla, una volta iniettato in topi sani, impediva a questi ultimi di ammalarsi. Questi esperimenti dimostrarono l’efficacia della sieroterapia e in questo modo ci si rese conto che per ogni singola patologia era necessario un plasma contenente gli anticorpi capaci di resistere allo specifico patogeno.                               
Questo plasma ricco di anticorpi specifici si chiama plasma iperimmune. Fonte 5
Il Plasma iperimmune nella pratica clinica

La plasma terapia, una risorsa solidale  
La prima importante applicazione di plasma sugli esseri umani avvenne durante l’epidemia di spagnola nel 1918, la più grande pandemia della storia, che uccise decine di milioni di persone in tutto il mondo. L’ultimo tentativo recente, di cura attraverso la terapia al plasma iperimmune, è avvenuto con l’epidemia di ebola nel 2015 per la quale l’Organizzazione Mondiale della Sanità l’ha indicata come una delle più valide terapie per il contenimento della patologia. Questi sono solo due esempi famosi per le cronache, ma prima di ebola, il plasma era stato usato per altre epidemie, con la Sars nel 2002 e nella sperimentazione nei pazienti immunodepressi colpiti da HIV negli anni ’90. 
Il plasma viene utilizzato da molti anni in tutto il mondo, così com’è oppure trasformato in farmaco, anche per la cura di molte altre patologie, non solo di tipo infettivo. Le immunoglobuline sono state usate per curare pazienti affetti da pertosse già negli anni ’70, per la cura del morbillo o da pneumococco negli anni ’40 e ’50, mentre negli anni ’20 per la scarlattina”. Fonte 5
I fattori di coagulazione sono usati per trattare i disordini di coagulazione come emofilia, o coagulazione intravascolare diffusa o disturbi del sistema immunitario. Fonte 4

Dati clinici indicano che la somministrazione di plasma, proveniente da pazienti immunizzati, può essere applicata in maniera sicura a pazienti in fase acuta, con un miglioramento delle condizioni cliniche e soprattutto minor mortalità. Fonte 6
La plasmaterapia con plasma iperimmune inoltre ha ricevuto un crescente interesse nella terapia della MERS (Middle East Respiratory Syndrome da coronavirus), nella influenza aviaria (H1N1 e H5N1), e nella già citata SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Fonte 7 
Nonostante le evidenze positive riscontrate negli anni, la terapia al plasma iperimmune è considerata un approccio empirico alla cura delle malattie la sua scelta non è sempre elettiva e il suo uso rimane parzialmente limitato ai casi in cui nessun altro farmaco può sufficientemente competere con la sua efficacia o nei casi di emergenza, come qualcosa che si usa per evitare di arrivare all’aggravamento della condizione del paziente. Mentre per tutte le altre patologie, il successo degli antibiotici, dei vaccini e degli antivirali, ha in qualche modo offuscato l’attenzione rivolta a questa terapia e la sua assegnazione ad un ruolo di maggiore centralità, relegandone l’uso ai casi di necessità in mancanza di alternativa terapeutica.
La plasmaterapia rimane comunque una ricchezza terapeutica al punto che da parte delle associazioni dei donatori si promuove l’autosufficienza per il plasma come obiettivo strategico per il Paese. Per garantire la continuità delle cure nei periodi in cui le fluttuazioni della disponibilità di farmaci plasmaderivati sul mercato possono causare la mancanza dei prodotti stessi come è accaduto nel passato per l’albumina e più recentemente per le immunoglobuline aspecifiche per uso endovenoso, nonché per proteggere il sistema Paese dalle inevitabili turbolenze economiche del mercato che si generano nelle condizioni di alterna e/o scarsa disponibilità di questi prodotti farmaceutici, per diversi dei quali, attualmente e ancora per molti anni, l’unica fonte è e sarà il plasma umano. Fonte 8

Il Plasma iperimmune per Covid-19 nel mondo Una terapia per il mondo moderno  
In virtù delle conoscenze decennali, sia pratiche che teoriche, sulla plasma terapia, i clinici impegnati nella lotta all’emergente patologia causata dal SarsCov2, hanno cominciato a ritenere che potesse essere anche in questo caso un utile strumento per contrastare i gravi sintomi degli ammalati. Ricordiamo che di fronte ad una nuova patologia, le terapie non possono essere certe, per evidente mancanza di tempo per comprovarne l’efficacia. In quel caso si agisce per similitudine, affidandosi a farmaci che in manifestazioni simili hanno prodotto buoni risultati e come citato, anche la Sars del 2002 era stata affrontata con il plasma iperimmune.
Le prime indicazioni ad un uso efficace del plasma per la cura del Covid-19, sono pervenute a Febbraio 2020 dal luogo in cui per prima si è manifestata l’infezione, ovvero dalla Cina, dalla quale in un secondo momento sono arrivate anche in Italia sacche di plasma dei pazienti cinesi guariti dall’infezione. L’OMS ha ritenuto questo approccio ‘molto valido’ e la pratica si è estesa via via nei paesi nei quali l’emergenza Covid-19 si è presentata, non senza incontrare reticenze da parte del personale sanitario non abituato a farne uso o l’impossibilità di applicazione per mancanza di centri trasfusionali in grado di elaborarla o anche dovendo attendere che le agenzie nazionali del farmaco e gli istituti sanitari ne concedessero l’autorizzazione come farmaco ad uso compassionevole (Cosa significa) o in studi clinici approvati.
Negli USA i primi protocolli per l’utilizzo del plasma iperimmune sono stati elaborati a Marzo 2020 in collaborazione tra centri di eccellenza italiani e la Mayo Clinic che ha reso pubblico l’accesso alle informazioni riguardanti questa terapia tramite l’apertura di un sito dedicato, l’Uscovidplasma sul quale sono reperibili diverse informazioni, tra cui quelle riguardanti i centri sul territorio statunitense presso i quali è reperibile la terapia con plasma, dove è possibile effettuare donazioni dello stesso ed è anche presente una corposa bibliografia sul tema. Come è verificabile dal sito, aggiornato in tempo reale, sono migliaia gli americani che hanno ricevuto la terapia iperimmune. Sulla stessa linea si trova anche il sito dell’American Association of Blood Banks Covidplasma.
La FDA ha all’inizio facilitato l’accesso alla terapia, successivamente ha usato posizioni di cautela, motivando questa parziale opposizione con l’insufficienza dei dati raccolti a favore della terapia. La questione del plasma negli USA è stata oggetto di strumentalizzazioni politiche contrarie alla Presidenza statunitense, che invece ne appoggiava l’utilizzo. Questo braccio di ferro si è concluso solo a fine Agosto 2020, quando finalmente l’FDA ha approvato l’autorizzazione di emergenza per il plasma convalescente, ‘un passo avanti storico nella lotta al Covid-19’ secondo le parole del primo leader americano.
Fonte 9, Fonte10, Fonte11
In Argentina e Brasile l’utilizzo del plasma è stato autorizzato da Maggio-Giugno 2020, esperienze simili si sono avute anche in India da Luglio 2020 ed in Cile da Settembre 2020.
Il Plasma iperimmune per Covid-19 in Italia

Il Plasma, una risorsa territoriale
Anche in Italia, nel momento di maggior emergenza, clinici italiani esperti di plasma terapia, hanno visto in questa pratica una possibile salvezza per i tanti pazienti malati e ne hanno caldeggiato l’autorizzazione all’uso da parte delle autorità sanitarie. Il 18 Marzo l’utilizzo della plasma terapia è stato approvato in Italia dall’ISS, secondo un protocollo messo a punto all’Ospedale San Matteo di Pavia (poi condiviso con i colleghi americani). Pochissimi giorni dopo è stato trattato il primo paziente, mentre in totale i pazienti trattati a Pavia, in collaborazione con il team di Mantova, nella fase acuta della pandemia sono stati 50 e l’articolo pubblicato dal gruppo è stato riconosciuto come uno degli 11 lavori più seri sull’argomento.
I dati mostrano che il plasma ha funzionato benissimo. Nello studio pavese la mortalità grazie al plasma iperimmune si è ridotta dal 16% al 6% (e se fossero stati esclusi i 3 pazienti morti con comorbidità oncologica la mortalità sarebbe passata al 4%). Questi studi si fanno su un numero di pazienti limitato. Gli studi pilota servono a testare un’idea, per capire se si può operare in sicurezza, con determinati criteri che in questo caso era quello di verificare l’efficacia del plasma per la cura del Covid-19

Nella fase iperacuta della pandemia molti ospedali italiani che avevano istruzioni e tecnologia per farlo, avrebbero potuto usare plasma iperimmune, ma hanno scelto di non farlo. Questo pone la lecita questione su quale sarebbe stato il numero di pazienti che avrebbe potuto essere salvato e quanti di loro avrebbero potuto avere un ospedalizzazione più breve e conseguenti postumi da ricovero meno invalidanti, se fossero stati trattati in tempo con la plasma terapia. Probabilmente qualche migliaio.

 

Gli ospedali italiani che a Marzo hanno iniziato a raccogliere il plasma per poi usarlo nei casi individuati, sono stati quelli di Pavia, Mantova, Padova e un po’ più tardi anche Bergamo. Successivamente, con l’arruolamento dei primi pazienti guariti che si erano resi disponibili per la donazione di plasma, l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Istituto Superiore di Sanità hanno deciso il 7 Maggio 2020 di proporre la sperimentazione della plasma terapia con siero iperimmune da donatori convalescenti da Covid-19 su tutto il territorio nazionale. 

Lo studio approvato è stato basato sul modello toscano dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa ed ha preso il nome Tsunami, (acronimo di TranSfUsion of coNvaleScent plAsma for the treatment of severe pneuMonIa due to SARS.CoV2) e non su quello lombardo. Lo studio ha raccolto l’adesione di diverse Regioni italiane, oltreché della Sanità Militare. Fonte12 Fonte13
Anche se le tempistiche di approvazione hanno creato il paradosso per cui lo studio stesso a Giugno non aveva sufficienti pazienti da arruolare, in virtù della flessione della diffusione del Covid-19 e non ha attualmente prodotto dati certi.

  Il Plasma, protocolli sicuri ed efficaci
Il protocollo di raccolta del plasma italiano è il più rigoroso e prudente. A Pavia è stato scelto, per essere meno a rischio di attacchi, di trattare il plasma anche con un sistema virus-inattivante, per escludere eventuali patogeni ancora non noti, sebbene secondo il protocollo del Centro Nazionale Sangue l’inattivazione è consigliata ma non obbligatoria.
Le sacche di plasma si raccolgono dai pazienti con titoli anticorpali elevati che, per esempio per il protocollo pavese, significa che si è scelto di ritenere plasma adeguato per la terapia solo quello con titolo di almeno 1:160, ha grande capacità di ‘uccidere’-neutralizzare- il virus, sebbene siano stati conservati anche plasmi con titolo inferiore (1:80 e 1:40).
Il Plasma iperimmune efficacia, sicurezza  Attualmente in Italia il plasma iperimmune non è considerato terapia standard per il Covid19 -invece in America è registrato come terapia standard. Tuttavia ogni ospedale dotato di centro trasfusionale sarebbe teoricamente in grado di produrne e potrebbe usarlo. La terapia potrebbe essere somministrata ad ogni paziente non solo nell’ambito di protocolli di ricerca ma sempre, invocando l’uso compassionevole che è autorizzato dal Centro Nazionale Sangue. 
In base a quanto evidenziato dalla letteratura scientifica l’uso del plasma ha un ruolo terapeutico, senza gravi eventi avversi nei pazienti critici affetti da COVID-19; la casistica americana ad oggi è di diverse migliaia di pazienti sottoposti ad infusione di plasma con una media di reazioni < 1% (la maggior parte sono rash cutanei e brevi episodi febbrili). Questa incidenza di reazioni avverse è pari a quella attesa per l’infusione di plasma normale. Sul territorio italiano la possibilità di disporre di donatori locali offre il valore aggiunto di dare una immunità specifica acquisita contro l’agente infettivo proprio del ceppo locale, in considerazione del fatto che in altre aree il ceppo potrebbe essere differente. La possibilità di raccogliere il plasma mediante procedura di plasmaferesi con rapidità ed efficacia, mettendolo immediatamente a disposizione del paziente che ne abbia necessità, rappresenta in questo momento una possibilità terapeutica ulteriore. Fonte 14
Ovviamente l’efficacia del trattamento è proporzionale alla correttezza della sua applicazione rispetto alle fasi di malattia, per cui è tanto meglio se il paziente viene trattato con il plasma prima che peggiori al punto da finire in rianimazione, ovvero il plasma va infuso nella fase viremica cioè nella fase della malattia in cui non si è nel pieno della cascata infiammatoria.
Per un’ottimale scelta dei tempi terapeutici, occorre una corretta formazione del personale medico ospedaliero dei reparti deputati alla cura dell’infezione.
Il Plasma, disponibilità e costi Plasma, i guariti curano i malati, quasi gratuitamente
Le critiche mosse inizialmente alla reperibilità della terapia con il plasma, erano giustificate in parte dal fatto che all’inizio della diffusione della malattia non era ancora conosciuto il numero dei guariti e doveva essere effettuata la ricerca di quanti tra questi, in base alla misurazione dei loro titoli anticorpali, avrebbero potuto diventare donatori di plasma efficace. Questa problematica si è rivelata parziale già nelle fasi iperacute, in quanto per sua eziogenesi, l’infezione da SarsCov2 esita per maggioranza percentuale (circa il 90%) in guarigioni spesso spontanee o che necessitano di semplici cure domiciliari, quindi si è reso manifesto che la disponibilità di guariti sarebbe stata più che adeguata per prelevare le necessarie dosi di plasma da utilizzare con i malati che si affidavano alle cure ospedaliere. D’altra parte il solo numero di guariti non è sufficiente per garantire adeguate scorte, perché queste dipendono anche dai centri che si occupano della loro raccolta. Per esempio a Pavia, superata l’emergenza ricoveri, sono state raccolte centinaia di unità di plasma iperimmune che sono state fornite anche a tutti gli ospedali che ne abbiano fatto richiesta.
Da ogni paziente e in generale da ogni donatore, si raccolgono 600 ml di plasma iperimmune, che vengono divisi in due sacche. Ogni sacca da 300 ml è una dose. Di solito per trattare un paziente si usa una sacca da 300 ml; qualche volta è necessario ricorrere ad una seconda dose uguale. Solo raramente si è usata anche una terza dose. Quindi da un solo paziente convalescente-donatore si ottengono due dosi di plasma che mediamente sono utilizzate per curare due persone.
La fonte del plasma sono i donatori volontari, quindi la materia prima è gratuita. I costi della terapia sono relativi alla individuazione dei donatori, alla lavorazione del sangue, alla conservazione, stoccaggio e utilizzo. Queste procedure richiedono al momento attuale un impegno economico per le strutture sanitarie che si aggira intorno alla cifra di un centinaio di euro per paziente trattato. 

Il Plasma iperimmune, chi può donarlo

I requisiti generali per essere donatore di plasma iperimmune anti-sars-cov-2 sono:

  • età compresa tra 18 e 60 anni
  • test sierologico per anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 con positività ≥ 80 UA/mL
  • tampone negativo
  • completa assenza di sintomi da almeno 14 giorni
  • non avere avuto contatti con un soggetto sospetto o conclamato Covid-19 da almeno 14 giorni
  • essere in condizioni generali di salute buone

Si evidenzia che, in base alla vigente normativa trasfusionale, il plasma raccolto da donne con precedenti gravidanze o da soggetti di entrambi i sessi con pregresse trasfusioni non può essere destinato ad uso clinico e verrà affidato all’industria farmaceutica per la lavorazione, ottenendone di ritorno plasma iperimmune anti-SARS-CoV-2 di grado farmaceutico e il farmaco Immunoglobuline neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 affidato all’industria farmaceutica per la lavorazione. Fonte 15