Scheda 2 – L’idrossiclorochina per il trattamento del Covid -19 funziona

 

D.G.

 

L’idrossiclorochina per la cura del Covid-19 funziona o non funziona?

Perché tante notizie contrastanti si sono succedute riguardo la sua efficacia terapeutica, gettando nella confusione anche i più esperti?

Scopriamolo insieme.

 

Gli antefatti

A Marzo 2020, in Italia, abbiamo assistito ad un’emergenza sanitaria che ci ha trovati evidentemente impreparati. Un’infezione virale, si dice partita dalla Cina, dopo essere stata inizialmente sottovalutata, si è abbattuta con particolare accanimento sui nostri territori del Nord, causando in poco tempo un grande numero di decessi attribuiti alla patologia scatenata dal virus SarsCov2. Molteplici cause, ancora sotto studio, hanno portato al concretizzarsi di quella che è stata definita da qualcuno, una ‘tempesta perfetta’ che ha portato molte persone ad ammalarsi, ad essere ricoverate in condizioni spesso gravi e poi a morire, senza neppure il conforto dei propri cari.

Non vogliamo in questa sede analizzare tutte le dinamiche che hanno prodotto questo disastro annunciato, come ad esempio l’assenza di protocolli di prevenzione sul territorio, i medici di base, senza idonee protezioni, bloccati dal timore di essere contagiati o di poter diffondere il contagio, l’errore di collocare persone convalescenti nelle residenze per anziani, la mancanza di corrette indicazioni terapeutiche da utilizzare nelle  strutture ospedaliere, senza citare inoltre il grave stato di insufficienza numerica  di operatori e di posti di terapia intensiva, sui territori che si sono trovati da un momento all’altro a dover affrontare una situazione eccezionale con mezzi che sopperivano, già con difficoltà, a situazioni abituali. Problema annoso che si evidenziava soprattutto nei periodi stagionali in cui le patologie delle basse vie aeree, richiedevano cure che le rianimazioni riuscivano a stento a soddisfare. [1,2,3] Tante criticità che hanno portato proprio la Lombardia, seppur annoverata tra le ‘eccellenze’ sanitarie nazionali, ad essere quella più duramente colpita nei primi mesi di questa nuova epidemia, arrivando a totalizzare quasi la metà del totale dei decessi nazionali.

Che cosa poteva andare meglio

Vorremmo piuttosto concentrarci nell’analisi di quello che si sarebbe potuto fare, e invece è mancato, a livello di trattamento domiciliare, sia come corretta diagnosi precoce, sia come corretta terapia in grado di contrastare efficacemente i sintomi, evitando i ricoveri ospedalieri o rendendo le degenze più brevi e ad esito positivo. Perché, in alcune zone d’Italia, non tutto è andato per il peggio ma si sono invece evidenziate realtà territoriali, per lo più piccole e distribuite in modo eterogeneo, spesso lontano dai grandi centri Universitari Ospedalieri, nelle quali sono state messe in pratica procedure basate sulla clinica e sull’esperienza  di Medici italiani e stranieri che hanno portato alla risoluzione dei casi dichiarati Covid-19, spesso in breve tempo, senza complicazioni gravi e con guarigioni in percentuale vicina al 100%. Questi risultati si sono ottenuti anche tramite l’applicazione di protocolli basati sull’utilizzo di un farmaco che ha quasi cent’anni: l’idrossiclorochina. (A)

Le prime notizie in Europa sull’uso di idrossiclorochina per Covid-19

In occidente, le prime notizie a livello mediatico riportanti esperienze positive con l’idrossiclorochina per il trattamento del Covid-19, sono arrivate a metà marzo 2020 dalla Francia dal Dottor Didier Raoult, Direttore dell’IHU Méditerranée-Infection di Marsiglia. Le sue affermazioni riguardo l’efficacia del protocollo utilizzato dal suo team (B) hanno avuto eco internazionale, suscitando consensi e approvazione e parimenti attacchi e tentativi di discredito, quantomeno insoliti se si considera la decennale esperienza di Didier nel campo delle malattie infettive e il suo contributo fornito alla lotta contro la nuova patologia.  Il numero di pazienti trattati nel centro francese, inizialmente non è stato ritenuto statisticamente rilevante ai fini di una promozione a pieni voti della suddetta terapia ed anche il metodo, non randomizzato né in doppio cieco, ha sollevato critiche da parte della comunità scientifica. Eppure, quei risultati parlano chiaro: nonostante le dimensioni ridotte del campione, l’indagine mostra che il trattamento con idrossiclorochina è significativamente associato alla riduzione/scomparsa della carica virale nei pazienti affetti da COVID-19 e il suo effetto è rafforzato dall’azitromicina. [4]

Solo successivamente, nel mese di Maggio 2020, si è potuta verificare la correttezza di questa intuizione terapeutica anche sui grandi numeri, attraverso uno dei primi studi retrospettivi sull’utilizzo del protocollo con idrossiclorochina, condotto dal team di Didier su più di 3500 pazienti. Anche in questo caso: “sebbene si tratti di un’analisi retrospettiva, i risultati suggeriscono che la diagnosi precoce, l’isolamento precoce e il trattamento precoce dei pazienti affetti da COVID-19, con almeno 3 giorni di idrossiclorochina e azitromicina, portano ad un risultato clinico significativamente migliore e ad una riduzione della carica virale più rapida rispetto ad altri trattamenti”. [5]

L’idrossiclorochina: questa sconosciuta?

Il riposizionamento dell’idrossiclorochina come trattamento antivirale è stata una strategia interessante per le ben note conoscenze sulla sicurezza del farmaco, sugli eventuali effetti collaterali, sulla posologia e sulle interazioni farmacologiche. L’utilizzo della clorochina per Covid-19 era già stato sperimentato in Cina a Dicembre 2019, in piena epidemia e gli studiosi cinesi ne avevano già rilevato l’efficacia sui propri pazienti.

La clorochina era stata sperimentata come antivirale anche nel 2003, durante le ricerche di farmaci utili a contrastare l’infezione del virus SarsCov, responsabile della SARS (Sindrome Respiratoria Severa Acuta).

Lo stesso Didier, ma prima di lui anche Andrea Savarino, ricercatore italiano dell’ISS, sull’onda della paventata pandemia da coronavirus Sars, avevano effettuato ricerche e pubblicato studi sull’efficacia della clorochina come antivirale (C) [6,7,8,9,10]

Parallelamente all’esperienza francese, anche in Italia si stava sperimentando sul territorio la cura a base di idrossiclorochina; ma in mancanza di un protocollo nazionale e di indicazioni univoche emanate dai grandi centri sanitari, come il Ministero e l’Istituto Superiore di Sanità, la scelta di seguire o meno le proposte terapeutiche provenienti dalla Cina è stata lasciata alla libera iniziativa degli enti territoriali regionali coinvolti nell’assistenza ai malati.

Le indicazioni in Italia

Nella stessa Lombardia, a metà Marzo, la SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali) avvalendosi delle conoscenze ed esperienze fin lì maturate, aveva messo a punto un vademecum [11] riportante i trattamenti da usare per affrontare la nuova infezione, tra i quali clorochina e idrossiclorochina, dando come indicazione al loro utilizzo un quadro di malattia già avanzata, cosa che come avremo modo di chiarire in seguito, non è considerato il timing ottimale per il corretto funzionamento del farmaco.

Nonostante la non uniformità delle indicazioni, alcuni clinici sono riusciti ad intervenire nella fase iniziale di malattia, facendo in modo che il quadro patologico non peggiorasse ed evitando così le ospedalizzazioni e la necessità di terapia intensiva. Il caso più eclatante che abbiamo avuto in Italia, balzato agli onori delle cronache, è stato quello del Dr. Luigi Cavanna, oncologo di Piacenza, che insieme alla sua équipe ha combattuto il Covid casa per casa e il suo modello di cure è diventato famoso in tutto il mondo. (D) [12,13,14,15,16,]. Secondo il Dott. Cavanna, il cambiamento rispetto alle fasi iniziali in cui i pazienti si aggravavano velocemente e richiedevano assistenza ospedaliera, è arrivato con la somministrazione dell’idrossiclorochina fin dalle prime fasi della malattia quando i pazienti erano a casa e ha avuto come conseguenza il ricovero di pochissimi casi in condizioni acute. Il team piacentino ha trattato domiciliarmente circa 3000 pazienti e nel 90% dei casi la risposta al farmaco è stata positiva. Sono crollati i ricoveri: dal 30% di ospedalizzati (casi gravi o moderati) si è passati a meno del 5%.

In tutta Italia, a macchia di leopardo, il trattamento con idrossiclorochina è stato utilizzato dai clinici che vi hanno fatto affidamento, sia per le terapie precoci domiciliari, sia nell’ospedalizzazione, ottenendo sempre risultati incoraggianti. Ad Agosto 2020 è stato pubblicato uno studio multicentrico retrospettivo su 3450 pazienti ricoverati in trentatré centri clinici distribuiti su tutto il territorio italiano, che riscontra una riduzione del 30% nella mortalità dei malati trattati con idrossiclorochina, evidenziando un’efficacia terapeutica anche nei trattamenti non immediati.  [17,18,19]

 Autorizzazione d’uso

Da aprile a Maggio 2020 l’idrossiclorochina in Italia è stata autorizzata anche dall’Agenzia del Farmaco (AIFA) per un utilizzo off-label, che letteralmente significa ‘fuori dall’etichetta’, cioè al di fuori di indicazioni già autorizzate per altre patologie. Essendo il Covid-19 una nuova patologia, nessun farmaco fino ad allora avrebbe potuto riportare tale indicazione nel proprio bugiardino, tantomeno l’idrossiclorochina, che viene abitualmente commercializzata per il trattamento della malaria e dell’artrite reumatoide.  Basandosi sulla letteratura e sulle esperienze cinesi, il suo utilizzo per Covid-19 è stato avallato da AIFA dal 1° Aprile 2020 per la gestione dell’emergenza, con le specifiche indicate nella scheda pubblicata sul sito governativo. [20]

Ciononostante, anche nei mesi più critici, alcune difficoltà si sono frapposte ad un suo utilizzo su larga scala, oltre alle difformità di informazione circolante, in quanto in alcune regioni era necessario avere un risultato positivo al test-tampone per SarsCov2 per poter accedere alla cura, la qual cosa, seppur coerente con il principio di precauzione, rendeva di difficile applicazione il protocollo terapeutico domiciliare, che ha, tra i suoi punti di forza, la precocità rispetto alla comparsa dei sintomi. I tamponi stessi in quel periodo non erano accessibili per tutti e richiedevano giorni di attesa per gli esiti, tempi incompatibili con la precocità della cura. Un movimento di medici e utenti, guidati dall’Avvocato Erich Grimaldi, si è mosso per far snellire le procedure di individuazione dei casi e di somministrazione del protocollo da parte dei medici di base, facendo ricorso ai TAR regionali per ottenere la revoca di tali limitazioni. [21,22,23]

L’idrossiclorochina che funziona in Italia e nel mondo

Mentre sul territorio italiano si sperimentavano queste ed altre pratiche terapeutiche, tra difficoltà organizzative e tempistiche, la comunicazione ufficiale smentiva ogni notizia riguardante l’esistenza di cure adeguate per il Covid-19, minimizzando o smentendo, per bocca di illustri virologi ed epidemiologi, l’efficacia di tali terapie. Come è stato possibile che questo avvenisse? L’informazione specialistica diffusa mediaticamente ha spesso utilizzato a proprio favore la scarsa conoscenza medico-scientifica della maggioranza della popolazione per diffondere notizie solo parzialmente vere, quindi anche parzialmente false. Infatti, proclamando l’inesistenza di un farmaco specifico contro il virus SarsCov2, rafforzavano la convinzione diffusa che non esistessero neppure terapie efficaci per combattere la malattia Covid-19 la quale, oltre ad essere causata da un’infezione virale, ha anche una forma autoimmune infiammatoria, trombotica e da sovra infezione batterica. Avvalendosi della confusione sulla differenza tra virus e malattia, il messaggio diffuso corroborava l’ipotesi, più volte proclamata, che non essendoci cure adeguate l’unica salvezza nei confronti di tale virus potesse essere rappresentata da un futuro vaccino, vaccino acquistato dal Governo italiano e da altri governi europei, ancora prima che fosse stato creato.

Le smentite sull’efficacia dell’idrossiclorochina si sono accompagnate anche a quelle sul plasma iperimmune e tale diffusione di notizie contrastanti sull’esistenza di terapie efficaci è proseguita nei mesi successivi fino ad Ottobre 2020 (data in cui si sta stilando questo scritto).

Nonostante questo, quando nei mesi successivi alla primavera ulteriori ricerche e studi retrospettivi sono stati pubblicati, si è compreso più chiaramente che l’idrossiclorochina da sola o in abbinamento con azitromicina ed altri farmaci era stata contemporaneamente utilizzata, oltre che in Italia, anche in altri paesi europei come la già citata Francia, la Germania, il Belgio, l’Irlanda ed extraeuropei come Iran, Arabia Saudita, India, Cile e Stati Uniti. [24,25,26,27,28,]

 In Germania per esempio, la mortalità collegata al Covid è stata tra le più basse registrate in Europa, questo probabilmente grazie a molti fattori fra i quali un sistema sanitario funzionante, ma non si può evitare di tener conto del massiccio aumento di prescrizioni di idrossiclorochina che a Febbraio 2020 sono state circa 704.000 dosi giornaliere e a Marzo 2020 quasi 1,06 milioni, con un evidente innalzamento della media dei consumi rispetto all’anno precedente. [29]

La clorochina e l’idrossiclorochina sono state adottate come trattamenti autorizzati nei protocolli ufficiali di cura per Covid-19 in Paesi a grande densità di popolazione come la Cina e l’India, [30,31] che evidentemente hanno trovato in questo rimedio un maggior beneficio rispetto ai possibili rischi, calcolando il numero di trattamenti effettuati.

Negli Stati Uniti il dibattito sull’idrossiclorochina si è tinto di colori politici nel momento in cui la terapia è stata promossa dal Presidente in carica, così come è avvenuto in Brasile, tanto che i detrattori dei due capi di stato hanno potuto utilizzare ogni emergente notizia di inefficacia del trattamento, come strumento di attacco mediatico verso i suddetti leader.  Questa politicizzazione della terapia ha reso maggiormente difficile per i medici americani promuovere liberamente l’idrossiclorochina, pena l’accusa di essere schierati politicamente, ma ciò non ha impedito a migliaia di loro di muoversi in difesa del farmaco. L’Associazione dei Medici e Chirurghi Americani (AAPS) ha citato in giudizio la Food and Drug Administration -Agenzia del Farmaco Americana- chiedendo l’immediato ritiro del divieto d’uso dell’idrossiclorochina [32], molti medici si sono esposti pubblicamente attraverso comizi e video diffusi online per difendere il loro diritto alla libertà terapeutica, venendo in seguito censurati e in alcuni casi, sospesi dal servizio. [33]

L’idrossiclorochina è un farmaco

Anche l’idrossiclorochina presenta rischi di effetti avversi o controindicazioni, così come tutti i farmaci a partire dall’aspirina. Il suo utilizzo per la cura della malaria e di alcune patologie autoimmuni, su ampi campioni di popolazione nell’arco di decenni, ha messo in luce che due sono i fattori principali di rischio collegati al suo uso: i disturbi del ritmo cardiaco e, nel tempo, le retinopatie. Come per tutti i farmaci, vanno tenute in considerazione le eventuali interazioni con altre terapie assunte, ulteriori precauzioni sono indicate per chi soffre di insufficienza epatica o renale e in alcuni altri casi specifici che riguardano una piccola percentuale della popolazione. [34]

Le controindicazioni sono collegate non solo alla durata del trattamento ma anche alla posologia e, come evidenziato dai diversi protocolli utilizzati per la cura del Covid-19 in diversi Paesi, il dosaggio medio proposto si aggira sui 400 mg giornalieri (max. 600) per un massimo di 10 giorni, ovvero lo stesso dosaggio utilizzato dai malati cronici per anni.

Basandosi su queste conoscenze appaiono quantomeno allarmistici i comunicati diramati già da aprile 2020 dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) [35] che richiamavano l’attenzione sui gravi rischi di effetti indesiderati con l’uso di clorochina e idrossiclorochina: se tali rischi erano davvero così elevati, perché il farmaco non era già stato ritirato dal commercio negli anni precedenti e perché tutt’ora gli ammalati di lupus ed artrite, ne fanno un uso quotidiano?

Tali effetti collaterali non erano sembrati così invalidanti neppure all’ OMS che, seppur con le dovute cautele relative al nuovo utilizzo, insieme all’Università Inglese di Oxford, avevano incluso il trattamento a base di idrossiclorochina nei grandi studi randomizzati da loro inaugurati con lo scopo di individuare in tempi brevi la cura più efficace per il Covid-19. L’OMS ha iniziato le proprie ricerche il 20 Marzo 2020 in dodici Paesi diversi, attraverso Solidarity, [36] uno studio suddiviso in bracci dedicati ciascuno ad un farmaco diverso. Nello studio Recovery della Oxford, ugualmente suddiviso in bracci, l’idrossiclorochina è stata testata dal 23 Marzo al 4 Giugno 2020 su circa 1500 pazienti ricoverati in diversi ospedali Inglesi. [37]

Lo studio su The Lancet

Prima che questi ed altri studi potessero giungere ad una conclusione, l’idrossiclorochina subì un primo grave attacco a causa di un articolo apparso   il 22 Maggio 2020 sulla rivista scientifica The Lancet. [38] Secondo tale studio i pazienti ricoverati per Covid-19 e curati con clorochina o idrossiclorochina risultavano avere un più alto rischio di mortalità rispetto a chi non era stato curato con l’antimalarico e il suo derivato. Si riportavano percentuali altissime: aumento del 34% di rischio di morte e del 137% di grave aritmia per la sola clorochina, percentuali ancora maggiori se in abbinamento con antibiotico, fino al 45% di aumento dei decessi e al 411% di disturbi cardiaci.  [39]

Con questi dati alla mano si comprende come l’OMS stessa si sia affrettata a sospendere i bracci di studio che includevano l’idrossiclorochina e la stessa precauzione è stata utilizzata dall’Agenzia del Farmaco Italiana che dal giorno 26 Maggio ne ha sospeso l’autorizzazione off label nella pratica clinica. [40] Diversamente, l’Università di Oxford, per voce di diversi suoi membri e di altri ricercatori, ha inviato una lettera aperta a The Lancet, contestando lo studio nel metodo, [41] mentre dall’Italia partiva un’altra lettera, promossa dal Movimento IppocrateOrg e firmata da ottanta medici italiani, con la quale lo si contestava nel merito. [42]

Queste contestazioni hanno alla fine portato al ritiro dello studio basato su dati totalmente falsi, firmato da persone non competenti tra cui uno scrittore di romanzi fantasy e una pornostar, che si configurava come un falso apparentemente montato ad arte con lo scopo di screditare l’idrossiclorochina. Sebbene questo evento abbia provocato un grande scandalo scientifico con danno di immagine per la stessa rivista The Lancet che lo aveva pubblicato, le ripercussioni più gravi si sono abbattute sull’idrossiclorochina in quanto a livello mondiale la sua reputazione era ormai stata screditata. Nonostante la ritrattazione e l’evidente inattendibilità dello studio, si era creata una pesante aura di sfiducia sul farmaco e mentre Recovery proseguiva le sperimentazioni e Solidarity le riprendeva, in Italia AIFA non retrocedeva dalla propria posizione fino ad oggi. Fortunatamente la sospensione del farmaco era arrivata ormai alla fine del picco epidemico, in altro modo i medici che a febbraio, marzo e aprile avevano utilizzato l’idrossiclorochina, si sarebbero trovati ulteriormente sprovvisti di rimedi proprio nel momento di maggior necessità.

Una terapia contrastata ma efficace

L’idrossiclorochina stava per subire ulteriori gravi discrediti: AIFA con la sua sospensione aveva semplicemente anticipato quella che poi sarebbe diventata la posizione definitiva dell’OMS che il 17 Giugno interrompeva di nuovo, questa volta per sempre, la sperimentazione del farmaco per la cura del Covid-19 dichiarando di aver preso tale decisione basandosi sui risultati sia del proprio studio Solidarity che dello studio inglese Recovery e  inoltre su evidenze raccolte in una review Cochrane.

Lo studio inglese Recovery il 5 Giugno 2020 aveva definito la cura con idrossiclorochina ‘inutile’ in quanto non avevano riscontrato differenze statistiche nelle percentuali di decessi tra i gruppi di pazienti trattati e quelli non trattati. [43]

Anche se l’OMS dichiara che ‘la decisione di interrompere l’uso dell’idrossiclorochina negli studi non si applica all’uso o alla valutazione del farmaco nella profilassi pre o post-esposizione di pazienti esposti a COVID-19’ [44] la sua decisione ha influenzato tutte le agenzie del farmaco internazionali ed ha portato come conseguenza ad un concreto ostracismo all’impiego del farmaco in ogni fase di malattia, non solo in quella più avanzata presa in considerazione da tali studi, ma anche in quella precoce.

Abbiamo quindi da una parte studi scientifici internazionali randomizzati che apparentemente discreditano l’idrossiclorochina nelle sue capacità terapeutiche. D’altra parte, abbiamo l’esperienza clinica dei medici che, in diversi territori internazionali, sperimentano l’efficacia della terapia precoce per la cura dei pazienti con sintomi da lievi a moderati. La posologia utilizzata è comprovata e sicura, in alcuni casi, sotto stretto controllo medico, anche in presenza di cardiopatie, la durata del trattamento è di pochi giorni, da sei a dieci, tali da non comportare accumuli nel lungo periodo. Anche quando i dati di tali esperienze cliniche sono stati collezionati in studi retrospettivi, le evidenze raccolte vengono screditate dal mondo scientifico istituzionale in quanto non corrispondono, nella loro struttura, ai massimi standard del metodo scientifico, essendo spesso studi non randomizzati né in doppio cieco e maggiormente suscettibili di bias, ovvero di distorsione della valutazione causata da errore umano. A causa di ciò molti studi e review con risultati favorevoli all’idrossiclorochina non sono stati ritenuti scientificamente attendibili per riabilitarne l’utilizzo mentre i grandi trials di OMS e Recovery, entrambi randomizzati ed in doppio cieco, hanno soddisfatto il gold standard scientifico diventando punti di riferimento per tutte quelle realtà che si affidano a tali standard nelle proprie scelte terapeutiche. Eppure, come vedremo, neppure applicare questi standard mette al riparo da gravi errori.  Il metodo randomizzato che comunemente viene utilizzato per studi in condizioni ordinarie, prevede che ad una metà a caso dei soggetti coinvolti non sia somministrato il farmaco in sperimentazione ma sia invece dato un placebo. Questa procedura, seppur intesa ad avere maggiore valenza scientifica, è più adatta a studi di laboratorio, in vitro o statistici, ma non si presta ad essere la scelta principe in una fase di emergenza, quando la priorità dovrebbe essere quella di curare e salvare le vite dei pazienti in carne ed ossa.

Il caso Recovery e la sua contestazione

È il caso di Recovery che proprio a causa dei suoi gravi limiti è stato successivamente contestato da sette scienziati internazionali, massimi esperti di idrossiclorochina, a causa della sua impostazione. Il primo grave limite di questo studio è stato quello di rivolgersi solo a pazienti ospedalizzati: benché si possa comprendere la necessità di rilevare dati da strutture organizzate e tramite personale sanitario specializzato, questa scelta ha ‘preselezionato’ la tipologia di paziente tra quelli che avevano manifestato sintomi talmente importanti da necessitare il ricovero ospedaliero, quindi con una malattia già progredita, probabilmente nella seconda o addirittura terza fase, quando si manifesta polmonite bilaterale e la cascata citochinica infiammatoria  è già in atto. Abbiamo già indicato come le capacità terapeutiche dell’idrossiclorochina si possano attivare massimamente all’inizio dell’infezione. Quando invece l’infezione ha già cominciato a produrre danni importanti la sua azione va accompagnata e supportata da una sinergia farmacologica composta da diversi principi attivi. Le necessità imposte da un tipo di studio come Recovery che si era prefissato di studiare gli effetti dei farmaci presi in esame singolarmente, non ha permesso di attuare questa strategia ed ha lasciato che venisse usata la sola idrossiclorochina per curare persone ammalate in un momento in cui avrebbero avuto bisogno di molte più cure mirate. Probabilmente a causa di questa scelta gli ideatori dello studio hanno creduto che aumentando la posologia del farmaco (soprattutto in prima giornata con dosi triple o quadruple rispetto ad altri protocolli) si sarebbero potute avere più chances di successo, ma questo non è avvenuto, così come non avviene che gettando una vasca d’acqua su una casa in fiamme si possa domare l’incendio che la consuma. Diversamente, versare un bicchiere d’acqua su un piccolo fuoco, può evitare che questo si propaghi e bruci tutta la casa.

I sette scienziati di nazionalità francese, indiana, italiana e brasiliana, il 29 Settembre 2020 hanno pubblicato sull’International Medical Journal, il proprio “Recovery and hydroxychloroquine” [45] con il quale vengono destrutturati i tre pilastri del trial inglese cioè: l’intervento in fase avanzata di malattia, l’idrossiclorochina utilizzata in monoterapia e gli alti dosaggi. La posologia eccessiva è servita ad evidenziare una cosa importante: tra il gruppo che ha ricevuto il farmaco e il gruppo di controllo, non si è evidenziata una differenza statistica nella mortalità a 28 giorni, cosa che ha fatto accusare l’idrossiclorochina di inutilità, ma ha contemporaneamente dimostrato che anche a dosaggi massicci il farmaco non aumenta il rischio di decessi come invece paventato.

Quindi una delle risposte cardine su cui si è basata l’OMS per decretare ‘inutile’ l’idrossiclorochina è stata smontata nelle sue fondamenta da questa contestazione: ancora si stanno aspettano risposte pertinenti dalla Oxford University e dall’OMS stessa, nonché da AIFA che sulle direttive dell’OMS basa le proprie decisioni.

I dati parlano

Come abbiamo evidenziato, gli studi effettuati sui dati clinici ottenuti con l’uso di idrossiclorochina, si sono moltiplicati in tutto il mondo.

Una successiva comparazione tra 133 di questi studi  (78 dei quali sottoposti a “peer review” cioè valutazione di idoneità) ha messo chiaramente in luce due aspetti fondamentali: il 100% degli studi che prevedono un utilizzo precoce del farmaco riporta risultati positivi con una media del 64% di miglioramento degli outcomes ovvero degli esiti, mentre negli studi che prevedono un utilizzo in fase avanzata di malattia, la percentuale di positività diminuisce, rimanendo comunque superiore al 50% e il miglioramento degli outcomes si attesta sul 26%. [46]

Per essere una terapia di  ‘ripiego’, in assenza di trattamenti convalidati dal mondo scientifico per la cura del Covid-19, appare evidente anche all’osservatore più scettico, che i risultati ottenuti con il riposizionamento dell’idrossiclorochina hanno superato in molte circostanze le più rosee aspettative e che questo storico farmaco si è rivelato come uno tra i più importanti trattamenti che nell’emergenza hanno contribuito a migliorare la prognosi dei pazienti trattati e a salvare migliaia di vite.  Si veda bibliografia in calce per approfondimenti.

Le conseguenze del mancato uso

Nonostante i numerosi studi favorevoli ai protocolli di cura con idrossiclorochina, le autorità sanitarie sembrano voler fare affidamento soprattutto su quegli studi che invece concludono che il farmaco sia inefficace. Ma non solo: il farmaco viene tutt’oggi accusato di essere estremamente pericoloso e nocivo quando in realtà queste accuse sono già state ampiamente smentite. Può essere questa un’eccessiva cautela e precauzione nei confronti degli utenti? Perché prendere maggiormente in considerazione i risultati sfavorevoli, senza tener conto delle migliaia di risultati favorevoli, soprattutto quando in contemporanea non vengono proposte alternative terapeutiche mirate ed altrettanto efficaci per la cura del Covid-19? Tale condizione di apparente mancanza di terapie, soprattutto di quelle che possono essere somministrate fin da subito a domicilio, spiana la strada a una serie di conseguenze a catena che non possono non essere considerate.

La prima e più importante è che moltissimi di quelli che sviluppano sintomi per l’infezione da SarsCov2 ricevono spesso la sola indicazione di rimanere isolati al proprio domicilio e di curarsi con paracetamolo al quale aggiungere, se necessario, un antinfiammatorio non steroideo e di osservare l’evoluzione dei sintomi. Questo tipo farmaci però sono solo sintomatici e non hanno un’azione specifica sull’infezione, non sono modulanti del sistema immunitario, come è invece il protocollo con idrossiclorochina ed azitromicina. Questo comporta come conseguenza che se la persona affetta ha gli strumenti sufficienti e necessari per guarire da sola (così come si guarisce da un’influenza) tali rimedi possono risultare sufficienti, ma se la persona affetta malauguratamente ha già una condizione clinica o subclinica tale da favorire il peggioramento dell’infezione, questa potrebbe procedere al punto di dover ricorrere ad un ricovero ospedaliero. Tale situazione è quella che anche negli anni scorsi, durante le stagioni più critiche per le patologie del sistema respiratorio, ha in alcune zone messo a dura prova l’organizzazione sanitaria con l’aumento dei ricoveri e della conseguente pressione sulle strutture ospedaliere, sia per le degenze normali che per le terapie intensive.

Vogliamo ricordare che attualmente il 94% circa dei contagiati da SarsCov2 non sviluppa sintomi oppure manifesta sintomi di lieve o media entità tali da poter essere trattati domiciliarmente, il 5% degli attuali positivi viene indirizzato alle cure ospedaliere, spesso con sintomi tali da permetterne una dimissione precoce. [47] Solo lo 0,7% del totale dei positivi necessita attualmente di ricovero in terapia intensiva.

Queste percentuali, di per sé molto basse, applicate ad una popolazione di milioni, potrebbero avere un impatto importante sul sistema ospedaliero italiano, soprattutto in quelle regioni penalizzate da carenze sanitarie strutturali, per questo va sottolineato che il numero degli ospedalizzati potrebbe essere ulteriormente ridotto applicando correttamente le strategie di cura domiciliari già utilizzate con successo a marzo ed aprile. Con cure a domicilio efficaci la paventata emergenza ospedaliera potrebbe essere affrontata con successo.

Attualmente per scongiurare tale emergenza vengono imposte alla popolazione misure restrittive che vogliono avere lo scopo di diminuire le possibilità di contagio, si vuole quindi utilizzare una strategia di prevenzione che però ha gravissime ripercussioni di tipo sociale ed economico oltre a non avere nessun tipo di supporto né pratico né scientifico sulla sua effettiva validità. Il virus è stato classificato dalla stessa OMS a diffusione pandemica (sebbene tale definizione sia stata data solo tramite conferenza stampa e non riportata nei documenti ufficiali) questo significa che il SarsCov2 avrebbe un’altissima capacità di diffusione e poche o nessuna precauzione potrebbero avere reale effetto su tale capacità di trasmettersi da persona a persona, neanche il metodo del lockdown utilizzato in numerosi paesi ha procurato benefici dal punto di vista sanitario.

L’immediata attuazione delle terapie domiciliari tramite un protocollo efficace come quello con idrossiclorochina, un accurato e serio programma di prevenzione che non si basi su misure di contenimento ma abbia per fondamento la rivalutazione di un sistema immunitario efficiente e di abitudini che favoriscano la salute psicofisica degli italiani, a nostro parere sono i punti cardine sui quali tutti dovremmo affidarci per affrontare e superare con serenità questa attuale emergenza.

 

APPENDICE

 (A) Idrossiclorochina come nasce e perché

L’antenato dell’idrossiclorochina è il conosciutissimo Chinino, un potente farmaco antimalarico che è forse stato uno dei farmaci più importanti di sempre, perché ha permesso di curare e salvare un numero incalcolabile di persone. Gli Incas già estraevano il chinino, dalla corteccia dell’albero di China (o Cinchona) mentre, in Occidente, se ne ha notizia dal 1600 circa. L’interesse dell’uomo per questo principio attivo nasce in tempi remoti, per le sue proprietà tonico digestive, sotto forma di amari ed elisir, ma soprattutto per la sua efficacia come antifebbrile e antimalarico.  A causa di queste caratteristiche, la ricerca farmacologica si è impegnata per trovare dei validi sostituti di sintesi al principio attivo naturale, in modo da averlo a disposizione in formato accessibile ed efficace. Le ricerche farmacologiche si sono ispirate alla molecola del chinino per sintetizzare la clorochina e aggiungendo a questa un idrossile (atomo di ossigeno con atomo di idrogeno) si è arrivati all’idrossiclorochina L’idrossiclorochina mantiene tutte le capacità farmacologiche della clorochina ma è più efficace e meglio tollerata. Entrambe hanno avuto largo impiego nella storia civile e militare come antifebbrili e antimalarici e hanno poi trovato il loro impiego per ulteriori patologie. Commercialmente l’idrossiclorochina viene venduta con il nome di Plaquenil come antimalarico e come antireumatico per patologie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso.  A1

 (B) Protocollo Didier

Idrossiclorochina 200 mg, tre volte al giorno per dieci giorni, azitromicina 500 mg il primo giorno, 250 mg al giorno per i successivi quattro giorni. C1

(C) Idrossiclorochina, perché funziona

L’idrossiclorochina riesce ad esercitare molteplici funzioni terapeutiche perché nell’organismo umano esplica tre azioni distinte e complementari.

La prima azione avviene attraverso l’aumento del pH degli endosomi, che sono apparati cellulari che regolano il transito di macromolecole e corpuscoli attraverso la membrana cellulare. Questo comporta importanti conseguenze per l’ingresso di elementi estranei all’interno della cellula.  B1

La seconda funzione agisce sulla comunicazione molecolare del sistema immunitario, ciò a livello clinico si traduce in una modulazione della risposta immunitaria e in una limitazione del danno dovuto all’attivazione abnorme del sistema immunitario da parte del virus. B2

La terza azione è di tipo antinfiammatorio, perché regola la sovra espressione delle citochine pro-infiammatorie, molecole proteiche di comunicazione intercellulare, in questo concorre ad inibire al suo insorgere il meccanismo che, se lasciato agire, può condurre alla tanto temuta ‘tempesta citochinica. B3  B4

(D) Protocollo Cavanna

Insieme ad altri farmaci, l’idrossiclorochina ha trovato il suo spazio nel protocollo utilizzato dal team di Cavanna nelle dosi di due compresse da 200 mg al mattino e due alla sera e di una compressa da 200 mg al mattino e una alla sera nei sei giorni successivi  D1

BIBLIOGRAFIA

Rianimazioni piene anche negli anni passati

[1] https://bergamo.corriere.it/bergamo/notizie/cronaca/13_marzo_13/caso-urgente-rianimazioni-piene-bergamo-212157529514.shtml

[2] https://milano.corriere.it/notizie/cronaca/18_gennaio_10/milano-terapie-intensive-collasso-l-influenza-gia-48-malati-gravi-molte-operazioni-rinviate-c9dc43a6-f5d1-11e7-9b06-fe054c3be5b2_amp.html

[3] https://laprovinciapavese.gelocal.it/pavia/cronaca/2018/01/21/news/influenza-due-morti-e-rianimazioni-piene-1.16379225

Studio Didier

[4] Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial

Studio retrospettivo Didier

[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1477893920302817

Funzionamento clorochina

[6] Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century

[7] Potential antivirals and antiviral strategies against SARS coronavirus infections

[8] New insights into the antiviral effects of chloroquine

[9] Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread

[10] Potential antivirals and antiviral strategies against SARS coronavirus infections

Vademecum

[11] https://www.sicp.it/wp-content/uploads/2020/04/SIMIT_Vademecum-cura-pz-Covid-19_13-mar-2020.pdf

Cavanna

[12] https://campagnano-rap.blogspot.com/2020/04/coronavirus-da-nord-sud-1039-pazienti.html

[13] https://www.sanitainformazione.it/salute/rebus-idrossiclorochina-arma-anti-covid-o-farmaco-pericoloso-linchiesta-di-sanita-informazione/

[14] https://www.sanitainformazione.it/salute/covid-loncologo-cavanna-casi-severi-in-aumento-ora-riabilitare-lidrossiclorochina-pazienti-vaccinati-sembrano-avere-prognosi-migliore/

[15] https://time.com/5816874/italy-coronavirus-patients-treating-home/

[16] https://www.ilpiacenza.it/attualita/covid-19-il-modello-piacenza-di-luigi-cavanna-continua-a-fare-il-giro-del-mondo.html

Studio retrospettivo italiano

[17] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0953620520303356?via%3Dihub

[18] http://www.francesoir.fr/opinions-entretiens/interview-exclusive-une-etude-italienne-sur-3-451-patients-confirme-lefficacite

[19] https://www.ilmessaggero.it/salute/ricerca/covid_studio_idrossiclorochina_clorochina_cosa_fa_riduce_mortalita_oms_polemica-5425285.html

AIFA

[20] https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/idrossiclorochina1-002_01.04.2020.pdf?fbclid=IwAR0T4Ro6B-9bLQzwkAeOkKlmZcmEe8ncoXsGCnHTfAmN3Uv0RUkbizLcy3g

Clorochina nel Lazio

[21] https://www.ansa.it/lazio/notizie/2020/05/07/tar-ok-clorochina-da-medici-base-lazio_f2689bea-0440-456e-8540-31cae78176ea.html?fbclid=IwAR1j9xp0KWWYVPYu1bNaTwx3L4g4oqPrRIqkCmDw5Dt68BCpOpqR6qDjw6E

In Campania

[22] https://www.quotidianonapoli.it/2020/05/18/covid-protocollo-per-la-terapia-domiciliare-in-campania-lavvocato-grimaldi-abolire-i-limiti-di-prescrizione/?fbclid=IwAR2SKLYpOXGxZhLwgQX2sDEjJyNENNYYOxNMlZUkw-35DhtDjZtPNQdBT30

In Calabria

[23] https://www.quotidianonapoli.it/2020/03/26/coronavirus-grimaldi-la-campania-valuti-lipotesi-della-terapia-domiciliare-come-avvenuto-in-calabria/?fbclid=IwAR0T4Ro6B-9bLQzwkAeOkKlmZcmEe8ncoXsGCnHTfAmN3Uv0RUkbizLcy3g

Utilizzo in altri paesi (studi e articoli)

Belgio (studio)

[24] Low-dose hydroxychloroquine therapy and mortality in hospitalised patients with COVID-19: a nationwide observational study of 8075 participants

Irlanda (protocollo)

[25] https://www.hse.ie/eng/about/who/acute-hospitals-division/drugs-management-programme/specific-antiviral-therapy-in-the-clinical-management-of-acute-respiratory-infection-with-sars-cov-2-covid-19-.pdf

Stati Uniti (studio)

[26] https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30534-8/fulltext

Iran (studio)

[27] Mortality Risk Factors among Hospitalized COVID-19 Patients in a Major Referral Center in Iran Amongst the different antiviral agents admin- istrated, the only drug that showed a significant difference in the outcomes, was hydroxychloroquine. The expired cases had been administered with the drug, significantly less than the discharged group (85.7% vs. 94.2%; p = 0.028).

Arabia Saudita (studio)

[28] https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)32235-9/fulltext?fbclid=IwAR3DbhRXAueEwV-PzR3lHrEetsiEOValoIYBSPorZXomVVh6hUJcp2GPofk

Germania (articolo)

[29] https://www.spiegel.de/wirtschaft/covid-19-deutsche-aerzte-verschrieben-von-donald-trump-empfohlenes-medikament-a-d62e453e-a38a-4690-9e0b-9465f35a85d7

La Cina approva l’uso della clorochina per Covid nei suoi protocolli:

[30] La Chine approuve la chloroquine (au lieu de l’hydroxychloroquine) contre la covid-19

Protocollo indiano

[31] https://deemagclinic.com/2020/08/21/treatment-protocol-for-Covid-19-patients-2/

Causa contro FDA

[32] https://aapsonline.org/hcqsuit/

Medici americani testimoniano

[33] https://www.bitchute.com/video/9dcyyRtkQdgU/

Bugiardino Plaquenil

[34] https://www.torrinomedica.it/foglietti-illustrativi/plaquenil-bugiardino-foglietto-illustrativo/

Comunicato EMA

[35] https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/Comunicazione+EMA+su+clorochina+e+idrossiclorochina.pdf/28bc224d-fa4b-78c1-f7df-8e57eb78c49b

Solidarity

[36] https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments?fbclid=IwAR1toEB3lvkeMBpxliun7_CjRi0BTHKTfSvIE5WRmdHh2d6jQC055KwYEAI

Recovery

[37] https://www.recoverytrial.net/files/protocol-archive/recovery-protocol-v6-0-2020-05-14.pdf?fbclid=IwAR0NZRYK2X9mCotqpRoZl2zq-CLIun9Do6CphBOFlCCoofMQZSA0b44xPY0

Articolo su The Lancet

[38] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

Articolo su Lancet (non ritrattato)

[39] https://www.laleggepertutti.it/401807_coronavirus-perche-clorochina-e-idrossiclorochina-fanno-male

AIFA sospende l’Idrossiclorochina

[40] Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 Inquadramento

An open letter to Mehra et al and The Lancet

[41] https://zenodo.org/record/3862789#.X5G1yhJxfIX

Lettera dei medici italiani

[42] https://ippocrateorg.org/2020/07/20/lettera-a-the-lancet-2-giugno-2020/

Recovery su idrossiclorochina

[43] https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf

Solidarity interrompe HCQ

[44] https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-hydroxychloroquine-and-covid-19

Contestazione a Recovery

[45] https://www.seronijihou.com/article/recovery-trial-and-hydroxychloroquine

Comparazione di 133 studi sull’idrossiclorochina

[46] https://c19study.com/

Il Prof. Zangrillo parla dei ricoveri

[47] https://www.youtube.com/watch?v=M4tuZ_aKisA&feature=youtu.be

 

 

 

 

 

 

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