Lettera alla Commissione di Igiene e Sanità del Senato e alla Commissione Affari Sociali della Camera

10 Settembre 2020

Abbiamo inviato oggi,

alla Presidente della XII Commissione Permanente di Igiene e Sanità del Senato Annamaria Parente e alla Presidente della XII Commissione Permanente Affari Sociali della Camera Marialucia Lorefice,

la seguente lettera per sollecitare un’azione di ripristino dell’uso dell’idrossiclorochina per il Covid-19, che ricordiamo è stato ritirato dall’Agenzia del Farmaco senza alcuna reale prova di non efficacia e di non sicurezza.

 

Buongiorno.

Siamo Ippocrate, un Movimento nato spontaneamente a Maggio di quest’anno intorno alla figura di Mauro Rango, suo fondatore e coordinatore.

Siamo persone indipendenti che hanno fortemente sentito l’esigenza di avere maggiore chiarezza rispetto alle terapie e alle procedure messe in atto durante l’emergenza COVID-19. 

Il Movimento raccoglie molti medici ma anche altre figure che operano nel mondo della sanità, nonché moltissimi liberi cittadini.

Qui:

https://ippocrateorg.org/chi-siamo/

può trovare maggiori informazioni sul Movimento e sulle nostre iniziative, mentre qui:

https://www.facebook.com/IppocrateOrg/

può trovare altro materiale divulgativo da noi promosso.

Una delle azioni che il nostro Movimento sta compiendo è quella di riportare verità e chiarezza sul tema dell’idrossiclorochina [Allegato A] un farmaco di cui molto si è discusso e molto si sta discutendo dall’inizio dell’emergenza per COVID-19.

Per meglio comprendere la funzione e il ruolo dell’idrossiclorochina nella lotta al COVID-19 [Allegato B], vorremmo illustrarle brevemente le fasi della malattia. 

La prima fase è quella in cui il virus entra nel nostro organismo e si replica all’interno delle cellule. Questa fase può risolversi senza sintomi, oppure può manifestarsi una condizione simile a quelle delle classiche sindromi influenzali, con malessere, febbre e tosse secca. È in questo momento, entro 72 ore dal manifestarsi dei primi sintomi che l’idrossiclorochina entra di diritto come terapia principe nella lotta al Covid-19, in associazione con azitromicina, per scongiurare l’evoluzione della malattia nelle successive fasi.

La seconda fase è quella in cui ha inizio la cascata infiammatoria. Si manifestano quadri di polmonite interstiziale con sintomi respiratori da lievi a molto severi. In questa fase si rende spesso necessario il ricovero ospedaliero.

La terza fase, che si presenta in un numero ridotto di pazienti, è caratterizzata da un quadro clinico ingravescente, la risposta infiammatoria peggiora fino a creare la cosiddetta “tempesta citochinica”. Questa condizione può determinare un quadro di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID) e in questo caso la prognosi è severa. Ma come già segnalato, se le adeguate terapie vengono somministrate in fase precoce, anche l’incidenza di questa fase si può ridurre significativamente.

La richiesta del Movimento Ippocrate è quella di far reintrodurre l’uso dell’idrossiclorochina nella prima fase di malattia, fase in cui il suo ruolo è cruciale in combinazione con azitromicina (ndr macrolide con capacità antibiotiche e antivirali e immunomodulanti). Nella seconda e terza fase di malattia l’idrossiclorochina perde in misura via via maggiore la capacità di azione di contrasto del virus.

Dalla mancanza di utilizzo mirato derivano, a nostro parere, tutti i messaggi contraddittori che riguardano l’efficacia di questa terapia. 

Nessuno studio ha mai dimostrato l’inefficacia dell’idrossiclorochina in prima fase di malattia. Nessuno studio ha messo in evidenza effetti avversi o rischi per la salute nel suo impiego in prima fase di malattia.

In ITALIA la situazione attuale è la seguente: 

dal 26 Maggio 2020 l’Agenzia Italiana del Farmaco ha sospeso l’autorizzazione all’uso off-label (ndr medicinale utilizzato per fini terapeutici non previsti dal foglietto illustrativo) dell’idrossiclorochina e ne permette l’utilizzo solo all’interno di studi clinici, così come si può verificare qui

https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aifa-sospende-l-autorizzazione-all-utilizzo-di-idrossiclorochina-per-il-trattamento-del-covid-19-al-di-fuori-degli-studi-clinici

AIFA sospende l’autorizzazione all’utilizzo di idrossiclorochina per il trattamento del COVID-19 al di fuori degli studi clinici nonché nella scheda del farmaco qui

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/idrossiclorochina_29.05.2020.pdf/3958aea0-5a5f-2d05-b1f6-034dbe28ce2a

Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19.

La notizia della sospensione da parte di AIFA è stata diramata tramite le Aziende Sanitarie Regionali ai medici ospedalieri e del territorio, con comunicazioni che ne specificano meglio il contenuto aggiungendo la sospensione dell’erogazione del farmaco stesso, come per esempio questa

https://www.ats-milano.it/Portale/Portals/0/AtsMilano_Documenti/Nota%20AIFa%20su%20sospensione%20utilizzo%20idrossiclorochina%2027052020_c0037079-4031-491a-921f-dc260d994d35.pdf

della Regione Lombardia, nella quale si evince che “sul territorio è sospesa sia l’erogazione che la rimborsabilità del farmaco per malati COVID-19, per le prescrizioni con ricetta SSR (ricetta rosa del Servizio Sanitario Regionale) e negli ospedali devono essere sospese le somministrazioni di idrossiclorochina in ambito di ricovero a nuovi pazienti e le nuove erogazioni alla dimissione per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, al di fuori degli studi clinici”. Studi clinici che sono stati autorizzati da AIFA sul territorio nazionale. [Allegato C]

Questa sospensione ha creato un vuoto operativo per i medici del territorio, in quanto, in assenza di terapie di provata efficacia per COVID-19 si sono trovati da un giorno all’altro a dover affrontare la nuova patologia con gravi restrizioni d’uso per un farmaco che stava dando ottimi risultati. 

Sebbene il medico prescrittore sia sempre responsabile delle scelte terapeutiche, questa responsabilità assume un valore molto diverso nel caso in cui prescriva farmaci off-label, che possono essere utilizzati per una o più indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate e facenti parte di una lista approvata dal Comitato Tecnico Scientifico di AIFA, che viene aggiornata periodicamente. Mentre è ben diversa la posizione del medico rispetto ad un farmaco il cui uso off-label NON venga autorizzato.

Purtroppo, visto l’uso in emergenza, non potevano esserci studi consolidati, ma c’erano comunque i presupposti per l’uso dell’idrossiclorochina per COVID-19, c’erano esperienze cliniche nazionali e internazionali che ne sostenevano l’utilità e c’era anche il parere favorevole dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che l’ha introdotta nei propri studi randomizzati. 

Viste le favorevoli condizioni, AIFA aveva autorizzato all’inizio di Aprile

https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/idrossiclorochina1-002_01.04.2020.pdf

la somministrazione di idrossiclorochina come farmaco off-label, sia per i pazienti COVID-19 di minore gravità gestiti a domicilio sia per i pazienti ospedalizzati, in ciò seguendo anche le direttive dell’OMS, con la motivazione che “Osservazioni cliniche preliminari suggeriscono che questi farmaci (ndr clorochina e idrossiclorochina) potrebbero offrire benefici nel trattamento di pazienti affetti da infezione da SARS-CoV2”.

NONOSTANTE LE TANTE INDICAZIONI ED ESPERIENZE POSITIVE, E’ BASTATO UNO STUDIO https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext PUBBLICATO A MAGGIO SUL LANCET PER FAR REVOCARE QUESTA AUTORIZZAZIONE.

La cosa grave è che questo studio è stato contestato sia da scienziati internazionali

https://zenodo.org/record/3862789#.X0mnSHkza73

che da medici italiani

https://ippocrateorg.org/2020/07/20/lettera-a-the-lancet-2-giugno-2020/

e si è poi rivelato un falso, tanto da dover essere rapidamente ritirato dagli autori e dalla rivista stessa. L’OMS, che aveva interrotto gli studi sull’idrossiclorochina basandosi su quell’articolo, in conseguenza del suo ritiro, ha ripreso gli studi iniziali.

AIFA invece nel comunicato alle regioni tuttora dice che “al momento attuale nuove evidenze cliniche relative all’utilizzo di idrossiclorochina nei soggetti con infezione da SARS-CoV-2 (seppur derivanti da studi osservazionali o da trial clinici di qualità metodologica non elevata) indicano un aumento di rischio per reazioni avverse a fronte di benefici scarsi o assenti”.

Queste affermazioni sono palesemente formulate basandosi esclusivamente sui dati di uno studio dichiarato non valido, artificiosamente ‘montato’ contro una valida, economica e facilmente reperibile scelta terapeutica.

Successivamente sono stati pubblicati altri 2 studi che hanno bocciato nuovamente l’idrossiclorochina, lo studio Solidarity

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

e lo studio Recovery

https://www.recoverytrial.net/files/protocol-archive/recovery-protocol-v6-0-2020-05-14.pdf

Solidarity conclude: “Questi risultati di sperimentazione intermedia mostrano che l’idrossiclorochina (e il lopinavir/ritonavir) producono una riduzione scarsa o nulla della mortalità dei pazienti ricoverati in COVID-19 rispetto allo standard di cura.”

Recovery conclude: “Nessun beneficio clinico dall’uso di idrossiclorochina nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19” 

È eclatante il grave errore nell’impostazione stessa dei due studi: che Idrossiclorochina fosse inefficace nelle fasi di ospedalizzazione in seconda e terza fase di malattia, si sapeva già! 

Paradossalmente questi stessi studi [1] dimostrano che anche a dosaggi doppi di quelli normalmente utilizzati per la cura del COVID-19, l’uso di idrossiclorochina non comporta un aumento di decessi rispetto ai pazienti non trattati. Vedi QUI

https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf

L’enorme problema è che nonostante Oxford stessa dichiari che i risultati si riferiscono a pazienti ospedalizzati, il farmaco è stato nuovamente bloccato dall’OMS a livello internazionale ANCHE per la cura dei pazienti all’inizio della PRIMA FASE DI MALATTIA, creando così un grave danno soprattutto nei paesi più poveri nei quali l’idrossiclorochina stava rappresentando la cura primaria, accessibile ed economica. 

Evidentemente sia AIFA che OMS sono, nei fatti, perfettamente in linea nell’ostacolare l’utilizzo dell’idrossiclorochina in questa fase precoce, basandosi su studi che non ne hanno misurato né la reale potenzialità nè la sicurezza.

Nota [1] In particolare lo studio Recovery, che è lo studio britannico promosso dall’Università di Oxford e finanziato dalla Fondazione Bill e Melinda Gates, sul quale OMS ha basato una nuova sospensione del farmaco. 

Occorre mettere in luce l’enorme divario che si è creato tra i risultati ottenuti attraverso questi studi scientifici e l’esperienza clinica dei Medici di base e degli Specialisti ospedalieri che durante l’emergenza hanno trattato i pazienti ammalati di COVID-19 . 

Mentre la comunità scientifica era alla ricerca della cura migliore, i clinici dei territori nazionali e internazionali già da fine Febbraio applicavano procedure di cura basate sulle proprie conoscenze ed esperienze professionali, organizzate e diramate anche attraverso vademecum regionali di terapia per COVID-19

https://www.sicp.it/wp-content/uploads/2020/04/SIMIT_Vademecum-cura-pz-Covid19_13-mar-2020.pdf.

Nel centro-sud d’Italia e da Aprile anche al nord, in molti ospedali coinvolti pienamente nell’assistenza ai pazienti affetti da COVID-19, dopo alcune settimane di ricerca e valutazione delle terapie, si è evidenziato come la base terapeutica da mettere in atto con tali pazienti fosse chiaramente composta, in funzione dell’evoluzione della malattia, di: idrossiclorochina, azitromicina ed eparina a basso peso molecolare (ndr anticoagulante). In alcuni, poi, si è aggiunto il plasma iperimmune, scelta che come è ormai è noto, ha permesso di offrire a pazienti in severe condizioni cliniche la via verso la guarigione: con il plasma si è evitata l’evoluzione della patologia verso esiti infausti per numerosissimi pazienti.

È degna di nota a questo proposito l’esperienza del Prof. Luigi Cavanna, direttore del dipartimento di Oncologia-Ematologia della Usl di Piacenza, che ha somministrato l’associazione terapeutica idrossiclorochina-azitromicina recandosi personalmente, insieme ad altri medici, presso le abitazioni dei pazienti affetti da Covid-19 (ai primi sintomi): hanno visitato circa 3000 malati sul territorio, il Prof. personalmente ne ha visti circa 300, di questi 300 non è morto nessuno. Ed anche la AUSL 2 Umbria ha trattato nello stesso modo 150 pazienti Covid-19 presso le proprie abitazioni (qualcuno anche con somministrazione di eparina): 150 pazienti guariti tutti senza effetti collaterali, decessi 0. Questo nel momento di massimo picco epidemico in Italia. Il Prof. Cavanna è stato citato anche dal Time

https://time.com/5816874/italy-coronavirus-patients-treating-home/

per questi suoi successi, nonché in articoli nazionali

https://campagnano-rap.blogspot.com/2020/04/coronavirus-da-nord-sud-1039-pazienti.html.

L’idrossiclorochina è stata però utilizzata sul territorio nazionale in modo eterogeneo per differenze organizzative regionali, Coronavirus, l’avv. Grimaldi: “La Campania valuti l’ipotesi della terapia domiciliare come avvenuto in Calabria”

https://www.quotidianonapoli.it/2020/03/26/coronavirus-grimaldi-la-campania-valuti-lipotesi-della-terapia-domiciliare-come-avvenuto-in-calabria/

ed è andata incontro a ulteriori difficoltà, tramite restrizioni regionali Covid, protocollo per la terapia domiciliare in Campania. L’avvocato Grimaldi: “Abolire i limiti di prescrizione”

https://www.quotidianonapoli.it/2020/05/18/covid-protocollo-per-la-terapia-domiciliare-in-campania-lavvocato-grimaldi-abolire-i-limiti-di-prescrizione/

che sono state prontamente contrastate dai medici che stavano utilizzando il farmaco con successo e che ne richiedevano libertà d’uso. Lazio, ok clorochina da medici famiglia – Lazio

https://www.ansa.it/lazio/notizie/2020/05/07/tar-ok-clorochina-da-medici-base-lazio_f2689bea-0440-456e-8540-31cae78176ea.html

Dopo l’interdizione a Maggio di AIFA, la necessità di poter accedere liberamente all’idrossiclorochina come terapia contro COVID-19 ha spinto un Comitato formato da decine di medici, di base e ospedalieri, a depositare un’istanza cautelare al Tar del Lazio contro AIFA per ottenere la sospensione del provvedimento di revoca all’utilizzo del farmaco, al di fuori degli studi clinici. Trattamento Coronavirus: ricorso Tar per concedere uso idrossiclorochina.

https://www.abruzzolive.it/trattamento-coronavirus-ricorso-tar-per-concedere-uso-idrossiclorochina/

Nel resto del Mondo, dopo le limitazioni imposte dall’OMS, si è assistito al fenomeno per il quale molti Paesi hanno deciso di disattendere le direttive OMS di censura dell’idrossiclorochina: Cile, India, Marocco, Algeria, per citarne alcuni. Anche negli Stati Uniti si sta portando avanti la stessa battaglia a favore dell’idrossiclorochina, come nell’esempio dello stato dell’Ohio

https://eu.cincinnati.com/story/news/2020/07/30/ohio-hydroxychloroquine-ban-gov-mike-dewine-urges-pharmacy-board-hold-off/5544158002/?fbclid=IwAR0IGx_T5z-uxE2QJELzyAaA9bNnd3xTxZrp9Px4iO9XhxjbkAX4rLac6hM.

Inoltre è di queste ore la notizia che La Cina ha incluso la clorochina nelle linee guida per il trattamento dei pazienti con COVID-19

http://www.francesoir.fr/politique-monde/la-chine-approuve-la-chloroquine-au-lieu-de-lhydroxychloroquine-contre-covid19

A conforto della bontà della terapia, pare anomalo che uno Stato debba pedissequamente seguire le indicazioni di un’organizzazione, anche se vi appartiene, potendo invece e a maggior ragione, valorizzare quanto fatto sul campo dai suoi medici che a contatto diretto con i pazienti traggono importanti evidenze a supporto, o meno, di questa o quella scelta terapeutica.

Riteniamo sia interesse di tutti offrire alla popolazione una scelta terapeutica che coniughi efficacia, affidabilità e facilità di accesso. La somministrazione di idrossiclorochina, possibile anche in ambito domiciliare, porterebbe indubbi benefici di decongestionamento alle strutture sanitarie ospedaliere nel caso in cui si dovesse presentare la necessità per conclamati casi di contagio, perché è verosimile, anche se ci si augura il contrario, che verranno prese d’assalto dai cittadini ad ogni accenno di sindromi da raffreddamento.

È chiaro ormai, per quanto innanzi detto e per la copiosa, pregevole e autorevole letteratura medica a supporto, che il trattamento precoce con idrossiclorochina (abbinata ad azitromicina e, quando occorre, eparina a basso peso molecolare) rivestono lo strumento fondamentale per arginare la patologia Covid-19. 

Invitiamo la Commissione Sanità del Senato, nella Sua figura di Presidente, ad attivare una apposita audizione con proposizione di invito al sottoscritto Movimento e all’Agenzia Italiana del Farmaco.

 

In attesa di cortese riscontro, voglia gradire i nostri migliori saluti.

 

Movimento Ippocrate

a rappresentanza, il fondatore Mauro Rango.

 

10 Settembre 2020

 

ALLEGATO [A]

Che cos’è l’idrossiclorochina.

L’idrossiclorochina è un composto sviluppato dalla clorochina, che è, a sua volta, la versione sintetica del chinino. 

Clorochina e idrossiclorochina sono farmaci poco costosi, disponibili a livello globale, con una storia di sicurezza ed efficacia riconosciute da più di sessant’anni, utilizzate come terapia e profilassi per la malaria ma anche per malattie autoimmuni come il lupus e l’artrite reumatoide. 

L’idrossiclorochina è una variante della clorochina, gli eventuali effetti collaterali sono molto ben tollerati (utilizzo su ampie fasce di popolazione e per lunghi periodi) e gli unici più gravi, possono essere riscontrati in pazienti con pregresse cardiopatie per i quali potrebbe aumentare il rischio gravi aritmie. Questo può determinare il divieto di utilizzo del farmaco nei soggetti che presentano tali rischi oppure un utilizzo con maggiori controlli della condizione cardiaca.

In tutte le altre condizioni, la bassa pericolosità del farmaco ne permette l’utilizzo anche per la profilassi a domicilio.

ALLEGATO [B]

L’idrossiclorochina per COVID-19 

Negli ambiti preposti, le opzioni di trattamento per COVID-19 con l’idrossiclorochina sono state individuate in base ai dati provenienti da studi pregressi di laboratorio (in vitro) e da studi in vivo su animali o da esperienze cliniche.

Ha trovato fin dall’inizio un suo posto nel trattamento del COVID-19 perché in campo specialistico erano già conosciute le sue azioni di inibizione della replicazione virale (già sperimentate contro la Sars del 2002) in quanto impedisce al virus di entrare nella cellula sia alterando i recettori del virus che il Ph cellulare.

Questo meccanismo di azione trova la sua massima espressione funzionale dnella fase iniziale della malattia quando il virus attacca l’organismo entrando nelle cellule per moltiplicare copie di sé stesso.

Dell’idrossiclorochina è inoltre riconosciuta la capacità immunomodulante cioè di regolazione della risposta immunitaria con controllo delle reazioni infiammatorie. 

Questo aspetto è determinante per affrontare la sintomatologia del COVID-19 , in quanto è stato verificato che le complicazioni alle quali essa può portare, fino agli esiti fatali, sono strettamente correlate ad una risposta immunitaria disregolata che si traduce nella cosiddetta “tempesta citochinica” cioè una produzione di alte quantità di citochine (molecole proteiche che fungono da mediatori intercellulari) che in dosi eccessive comportano danni tissutali e CID (Coagulazione Intravascolare Disseminata) i quali sono alla fine i veri responsabili dei crolli funzionali multiorgano.

Inoltre l’idrossiclorochina nel suo uso iniziale si concentra in modo significativo proprio all’interno dei polmoni, quindi proprio dove, almeno all’inizio, il virus si manifesta con maggiore forza.

In una fase successiva di malattia, l’idrossiclorochina perde molta della sua efficacia, sebbene possa essere ancora usata insieme agli altri farmaci dimostratisi utili per contrastare il COVID-19, come antibiotici, anticoagulanti, cortisonici.

ALLEGATO [C]

In Italia l’AIFA ha autorizzato diversi studi riguardanti l’uso dell’idrossiclorochina contro il Covid19: 

 30/03/2020 COP-COV – Studio sull’utilizzo di idrossiclorochina in profilassi Chloroquine/ hydroxychloroquine prevention of coronavirus disease (COVID-19) in the healthcare setting; a randomised, placebo-controlled prophylaxis study (COPCOV) Università di Oxford (UK).

 8/04/2020 studio “Hydro-Stop – somministrazione precoce di idrossiclorochina” è uno studio clinico indipendente, italiano (è promosso da ASUR-AV5 Ascoli Piceno), randomizzato, controllato, pragmatico in aperto.

 9/04/2020 ha aderito allo studio Solidarity, il cui braccio HCQ è stato sospeso una prima volta il 25 Maggio e una seconda volta il 17 giugno (dopo la ripresa del 3 Giugno).

 27/04/2020 PROTECT – Studio sull’utilizzo di idrossiclorochina PROTECT: A randomized study with Hydroxychloroquine versus observational support for prevention or early phase treatment of Coronavirus disease (COVID-19) – IRST 100.47 st. Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori – IRST IRCCS – Meldola.

 04/05/2020 AZI-RCT-COVID-19 – Studio sull’utilizzo di idrossiclorochina+azitromicina Studio clinico randomizzato controllato open label per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’associazione di idrossiclorochina più azitromicina versus idrossiclorochina in pazienti affetti da polmonite da COVID-19 (AZI-RCT-COVID19) Università del Piemonte Orientale (UPO)

 07/05/2020 PRECOV – Idrossiclorochina negli operatori sanitari PRECOV: studio controllato, in singolo cieco, sugli effetti della idrossiclorochina nella prevenzione di COVID-19 in operatori sanitari a rischio IRCCS Ospedale San Raffaele – Milano

8/05/2020 studio adattativo di fase 3, a più bracci di studio, che valuterà l’efficacia di una serie di farmaci (idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, darunavir/cobicistat, favirapivir) come terapie domiciliari in pazienti affetti da COVID-19 allo stadio iniziale. Obiettivo della sperimentazione – coordinata dall’INMI “Lazzaro Spallanzani” di Roma – è prevenire la progressione dell’infezione verso forme cliniche gravi o critiche che necessitino di ricorso a cure ospedaliere o all’intubazione.